BGB-290 og Temozolomide til behandling af patienter med tilbagevendende gliomer med IDH1/2-mutationer

Inklusionskriterier:

• FASE I: Patienter skal have histologisk bekræftet WHO grad II-III gliom, der er progressivt eller tilbagevendende efter mindst én tidligere kemoterapiregime plus eller minus strålebehandlingsregime eller (b) grad IV sygdom i deres tilbagevendende resektion eller biopsiprøve eller (c) Grad IV gliom ved indledende diagnose, med tilbagevendende sygdom. Fase I-patienter kan have svigtet et ubegrænset antal tidligere systemiske regimer.

• FASE II: Patienter skal have histologisk bekræftet WHO grad II-IV gliom, der er progressivt eller tilbagevendende efter behandling:

  • Arm A-patienter skal have WHO grad II-III gliom og have svigtet TMZ og en anden alkylator (f.eks. carmustin, lomustin, procarbazin). Patienter i arm A kan have svigtet et ubegrænset antal tidligere systemiske regimer. Forudgående strålebehandling (RT) er ikke påkrævet for berettigelse. Der er ingen minimumstid fra den sidste antineoplastiske behandling, bortset fra at give mulighed for restitution: tre uger fra sidste dosis af TMZ og seks uger fra sidste dosis af nitrosourea.
  • Arm B-patienter skal have WHO grad II-III gliom og have oplevet tumorprogression efter TMZ eller en anden alkylator (maksimalt én tidligere kemoterapibehandling), og have gået >= 12 måneder siden sidste behandling (kemoterapi eller RT). Forudgående strålebehandling (RT) er tilladt, men ikke påbudt.
  • GBM Arm patienter skal have WHO grad IV glioblastom efter strålebehandling (45-60 grå [Gy] i 1,8-2,0 Gy-fraktioner) plus kemoterapi og kan have svigtet et ubegrænset antal tidligere systemiske regimer.
  • Kirurgiske portionspatienter skal have histologisk bekræftet WHO grad II-IV gliom, der er progressivt eller tilbagevendende efter behandling og skal gennemgå gentagen operation, der er klinisk indiceret som bestemt af deres plejepersonale. Kirurgiske portionspatienter kan have haft et ubegrænset antal tidligere behandlingsregimer.
  • Tilbagefald i ikke-forstærkende tumorer vil blive defineret som 25 % eller mere stigning i bidimensionelt produkt af FLAIR-signalabnormitet (målbar sygdom) i henhold til lavgradigt gliom (LGG) RANO-kriterierne. Kontrastforstærkende tumorer med målbare forstærkende mål vil blive defineret som tilbagevendende baseret på standard RANO-kriterier.
  • Patienter med recidiverende gliom < 12 uger efter afslutning af strålebehandling skal have ny forstærkning uden for RT-feltet (ud over højdosisregionen eller 80 % isodoselinje) eller tegn på levedygtig tumor ved histopatologisk prøveudtagning.
• FASE I OG FASE II: Patienter skal have tilgængelige mindst 3 forudgående komplette sæt af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-scanninger (ikke inklusive screening), hver adskilt med mindst 2 måneder.
• Patienter skal have IDH1/2-mutant gliom. IDH1/2-mutationsstatus kan bekræftes ved immunhistokemi (IHC) eller direkte deoxyribonukleinsyre (DNA) sekventering, forudsat at den udføres i et Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of American Pathologists (CLIA/CAP)-certificeret laboratorium. IDH1/2-mutationer skal være forbundet med neomorf aktivitet af de kodede proteiner (dvs. IDH1 R132, IDH2 R172, IDH2 R140, IDH1 R100, IDH1 G97, IDH1 Y139).
• Patienter skal have arkivformalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE)-prøver, og mutationer vil blive verificeret centralt, selvom dette ikke udelukker patienter med passende dokumentation for IDH1/2-mutantstatus fra forsøgsregistrering. Patienter skal have en tumorvævsform, der angiver tilgængeligheden af ​​arkiveret væv fra en tidligere operation, udfyldt og underskrevet af en patolog; websteder skal acceptere at udlevere denne formular inden for 14 dage efter behandlingsstart.
• Patienter skal have målbar (defineret ved mindst 1 cm x 1 cm) kontrastforstærkende sygdom eller målbar unormal T2/FLAIR hyperintensitet, der indikerer tumor ved MR-billeddannelse inden for 21 dage efter behandlingsstart.
• Patienter skal have dokumenteret molekylær 1p/19q- og MGMT-test. Hvis en af ​​disse undersøgelser ikke er udført tidligere, kan de udføres før tilmeldingen.
• Patienter skal kunne gennemgå MR af hjernen med gadolinium. Patienterne skal holdes på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroidregimen (ingen stigning i 5 dage) før denne baseline MR.

• Patienterne skal være kommet sig efter alvorlig toksicitet fra tidligere behandling. Følgende intervaller fra tidligere behandlinger er nødvendige for at være berettiget:

  • 12 uger fra afslutningen af ​​strålingen
  • 6 uger fra en nitrosourea kemoterapi
  • 3 uger fra en non-nitrosourea kemoterapi
  • 4 uger fra eventuelle forsøgsmidler (ikke Food and Drug Administration [FDA]-godkendte) midler
  • 2 uger fra administration af et ikke-cytotoksisk, FDA-godkendt middel (f.eks. erlotinib, hydroxychloroquin osv.).
• Patienter skal have en Karnofsky performance (KPS) status >= 60 % (dvs. patienten skal være i stand til at tage sig af sig selv med lejlighedsvis hjælp fra andre).
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/uL.
• Blodplader >= 100.000/uL.
• Hæmoglobin >= 9 g/dL.
• Total bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse.
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 4 × institutionel øvre normalgrænse.
• Kreatinin =< institutionel øvre grænse for normal normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale.
• Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) eller PTT =< 1,5 × institutionel øvre normalgrænse.
• Patienter skal kunne give skriftligt informeret samtykke.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før studiestart. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og indtil 4 måneder efter afslutning af BGB-290 eller temozolomid-administration.
• Patienter må ikke have nogen samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren. Patienter med tidligere maligniteter skal være sygdomsfrie i >= 5 år.
• Patienter skal kunne sluge tabletter og kapsler.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler, er ikke kvalificerede.
• Patienter, der tidligere er behandlet med en lille molekyle-hæmmer af mutant IDH1/2-proteiner, er ikke egnede.
• Patienter med en historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som BGB-290 er ikke kvalificerede.
• Patienter, der har modtaget bevacizumab inden for de sidste 6 måneder, er ikke kvalificerede.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for TMZ er ikke kvalificerede.
• Patienter, der tidligere har fået en PARP-hæmmer, er udelukket.
• Patienter på enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler (EIAED) er ikke kvalificerede til behandling i henhold til denne protokol. Patienter kan være på ikke-enzyminducerende anti-epileptiske lægemidler eller ikke tage nogen anti-epileptiske lægemidler. Patienter, der tidligere er behandlet med EIAED'er, kan tilmeldes, hvis de har været uden EIAED i 10 dage eller mere før den første dosis af BGB-290.
• Patienter, der ikke er kommet sig til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksicitet bortset fra alopeci relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede.
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, klinisk signifikant hjertesygdom, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, er ikke berettigede .
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af BGB-290 på et foster er ukendte. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med BGB-290, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med BGB-290.
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner med BGB-290.