BGB-290 y temozolomida en el tratamiento de pacientes con gliomas recurrentes con mutaciones IDH1/2

Criterios de inclusión:

• FASE I: los pacientes deben tener un glioma de grado II-III de la OMS histológicamente confirmado que sea progresivo o recurrente después de al menos un régimen de quimioterapia previo más o menos un régimen de radioterapia o (b) enfermedad de grado IV en su muestra de resección o biopsia recurrente o (c) Glioma de grado IV en el diagnóstico inicial, con enfermedad recurrente. Los pacientes de la Fase I pueden haber fracasado en un número ilimitado de regímenes sistémicos previos.

• FASE II: Los pacientes deben tener un glioma grado II-IV de la OMS histológicamente confirmado que sea progresivo o recurrente después de la terapia:

  • Los pacientes del grupo A deben tener glioma de grado II-III de la OMS y no haber respondido a TMZ ni a otro alquilante (p. ej., carmustina, lomustina, procarbazina). Los pacientes del Grupo A pueden haber fracasado en un número ilimitado de regímenes sistémicos previos. No se requiere radioterapia previa (RT) para la elegibilidad. No existe un tiempo mínimo desde el último tratamiento antineoplásico, excepto para permitir la recuperación: tres semanas desde la última dosis de TMZ y seis semanas desde la última dosis de nitrosourea.
  • Los pacientes del grupo B deben tener glioma de grado II-III de la OMS y haber experimentado progresión del tumor después de TMZ u otro alquilante (máximo un régimen de quimioterapia previo), y haber pasado >= 12 meses desde el último tratamiento (quimioterapia o RT). La radioterapia previa (RT) está permitida pero no es obligatoria.
  • Los pacientes del brazo GBM deben tener glioblastoma grado IV de la OMS después de la radioterapia (45-60 gray [Gy] en 1,8-2,0 fracciones de Gy) más quimioterapia y puede haber fracasado en un número ilimitado de regímenes sistémicos previos.
  • Los pacientes de la parte quirúrgica deben tener un glioma grado II-IV de la OMS confirmado histológicamente que sea progresivo o recurrente después de la terapia y deben someterse a una cirugía repetida que esté clínicamente indicada según lo determinen sus proveedores de atención. Los pacientes de la porción quirúrgica pueden haber tenido un número ilimitado de regímenes de terapia anteriores.
  • La recurrencia en tumores sin realce se definirá como un aumento del 25 % o más en el producto bidimensional de la anomalía de la señal FLAIR (enfermedad medible) según los criterios RANO de glioma de bajo grado (LGG). Los tumores que realzan con contraste con objetivos de realce mensurables se definirán como recurrentes según los criterios estándar de RANO.
  • Los pacientes con glioma recurrente < 12 semanas después de completar la radioterapia deben tener un nuevo realce fuera del campo de RT (más allá de la región de dosis alta o la línea de isodosis del 80 %) o evidencia de tumor viable en el muestreo histopatológico.
• FASE I Y FASE II: Los pacientes deben tener disponibles al menos 3 juegos completos previos de imágenes por resonancia magnética (MRI) (sin incluir la detección), cada uno separado por al menos 2 meses.
• Los pacientes deben tener un glioma con mutación IDH1/2. El estado de mutación IDH1/2 puede confirmarse mediante inmunohistoquímica (IHC) o secuenciación directa de ácido desoxirribonucleico (ADN), siempre que se realice en un laboratorio certificado por las Enmiendas de mejora de laboratorio clínico/Colegio de patólogos estadounidenses (CLIA/CAP). Las mutaciones IDH1/2 deben estar asociadas con la actividad neomórfica de las proteínas codificadas (es decir, IDH1 R132, IDH2 R172, IDH2 R140, IDH1 R100, IDH1 G97, IDH1 Y139).
• Los pacientes deben tener especímenes de archivo fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) y las mutaciones se verificarán de forma centralizada, aunque esto no impedirá que los pacientes con la documentación adecuada del estado mutante IDH1/2 se inscriban en el ensayo. Los pacientes deben tener un formulario de tejido tumoral que indique la disponibilidad de tejido archivado de una cirugía anterior, completado y firmado por un patólogo; los sitios deben aceptar proporcionar este formulario dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Los pacientes deben tener una enfermedad realzada con contraste medible (definida por al menos 1 cm x 1 cm) o una hiperintensidad T2/FLAIR anormal medible indicativa de tumor mediante imágenes de resonancia magnética dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Los pacientes deben tener pruebas moleculares 1p/19q y MGMT documentadas. Si alguno de estos estudios no se ha realizado previamente, se pueden realizar antes de la inscripción.
• Los pacientes deben poder someterse a una resonancia magnética del cerebro con gadolinio. Los pacientes deben mantenerse con una dosis estable o decreciente del régimen de corticosteroides (sin aumento durante 5 días) antes de esta resonancia magnética inicial.

• Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad severa de la terapia previa. Se requieren los siguientes intervalos de tratamientos anteriores para ser elegible:

  • 12 semanas desde la finalización de la radiación
  • 6 semanas de una quimioterapia con nitrosourea
  • 3 semanas de una quimioterapia sin nitrosourea
  • 4 semanas desde cualquier agente en investigación (no aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA])
  • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA (p. ej., erlotinib, hidroxicloroquina, etc.).
• Los pacientes deben tener un estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) >= 60 % (es decir, el paciente debe poder cuidar de sí mismo con la ayuda ocasional de otros).
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.500/ uL.
• Plaquetas >= 100.000/uL.
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Bilirrubina total =< límite superior institucional de la normalidad.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 4 × límite superior institucional de la normalidad.
• Creatinina =< límite superior institucional de normalidad O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) o PTT = < 1,5 × límite superior institucional de la normalidad.
• Los pacientes deben ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del inicio del estudio. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 4 meses después de completar la administración de BGB-290 o temozolomida.
• Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga tratados curativamente. Los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante >= 5 años.
• Los pacientes deben poder tragar comprimidos y cápsulas.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación no son elegibles.
• Los pacientes tratados previamente con un inhibidor de molécula pequeña de proteínas mutantes IDH1/2 no son elegibles.
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BGB-290 no son elegibles.
• Los pacientes que hayan recibido bevacizumab en los últimos 6 meses no son elegibles.
• Los pacientes con hipersensibilidad conocida a TMZ no son elegibles.
• Se excluyen los pacientes que hayan recibido previamente un inhibidor de PARP.
• Los pacientes que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) no son elegibles para el tratamiento en este protocolo. Los pacientes pueden estar tomando medicamentos antiepilépticos que no inducen enzimas o no estar tomando ningún medicamento antiepiléptico. Los pacientes tratados previamente con EIAED pueden inscribirse si han estado sin EIAED durante 10 días o más antes de la primera dosis de BGB-290.
• Los pacientes que no se han recuperado a las toxicidades de grado 2 de los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE), aparte de la alopecia relacionada con la terapia anterior, no son elegibles.
• Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, enfermedad cardíaca clínicamente significativa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles. .
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos del BGB-290 en el feto. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con BGB-290, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con BGB-290.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido a las posibles interacciones farmacológicas con BGB-290.