BGB-290 e Temozolomida no tratamento de pacientes com gliomas recorrentes com mutações IDH1/2

Critério de inclusão:

• FASE I: Os pacientes devem ter glioma de grau II-III da OMS confirmado histologicamente que é progressivo ou recorrente após pelo menos um regime de quimioterapia anterior mais ou menos regime de radioterapia ou (b) doença de grau IV em sua ressecção recorrente ou espécime de biópsia ou (c) Glioma grau IV no diagnóstico inicial, com doença recorrente. Os pacientes da Fase I podem ter falhado em um número ilimitado de regimes sistêmicos anteriores.

• FASE II: Os pacientes devem ter glioma de grau II-IV da OMS confirmado histologicamente que é progressivo ou recorrente após a terapia:

  • Os pacientes do braço A devem ter glioma de grau II-III da OMS e falharam com TMZ e outro alquilador (por exemplo, carmustina, lomustina, procarbazina). Os pacientes no braço A podem ter falhado em um número ilimitado de regimes sistêmicos anteriores. Radioterapia prévia (RT) não é necessária para elegibilidade. Não há tempo mínimo desde o último tratamento antineoplásico, exceto para permitir a recuperação: três semanas a partir da última dose de TMZ e seis semanas a partir da última dose de nitrosouréia.
  • Os pacientes do braço B devem ter glioma de grau II-III da OMS e ter apresentado progressão tumoral após TMZ ou outro alquilador (no máximo um regime de quimioterapia anterior) e ter passado >= 12 meses desde o último tratamento (quimioterapia ou RT). A radioterapia (RT) prévia é permitida, mas não obrigatória.
  • Os pacientes GBM Arm devem ter glioblastoma grau IV da OMS após radioterapia (45-60 gray [Gy] em 1,8-2,0 frações Gy) mais quimioterapia e pode ter falhado em um número ilimitado de regimes sistêmicos anteriores.
  • Os pacientes da porção cirúrgica devem ter glioma de grau II-IV da OMS confirmado histologicamente que é progressivo ou recorrente após a terapia e devem ser submetidos a cirurgia repetida clinicamente indicada conforme determinado por seus profissionais de saúde. Os pacientes da Porção Cirúrgica podem ter tido um número ilimitado de regimes de terapia anteriores.
  • A recorrência em tumores sem realce será definida como 25% ou mais de aumento no produto bidimensional da anormalidade do sinal FLAIR (doença mensurável) de acordo com os critérios RANO de glioma de baixo grau (LGG). Os tumores que realçam o contraste com alvos mensuráveis ​​serão definidos como recorrentes com base nos critérios RANO padrão.
  • Pacientes com glioma recorrente < 12 semanas após o término da radioterapia devem apresentar novo realce fora do campo de RT (além da região de alta dose ou linha de isodose de 80%) ou evidência de tumor viável na amostragem histopatológica.
• FASE I E FASE II: Os pacientes devem ter disponíveis pelo menos 3 conjuntos completos de exames de ressonância magnética (MRI) (não incluindo triagem), cada um separado por pelo menos 2 meses.
• Os pacientes devem ter glioma IDH1/2-mutante. O status da mutação IDH1/2 pode ser confirmado por imuno-histoquímica (IHC) ou sequenciamento direto do ácido desoxirribonucleico (DNA), desde que seja realizado em um laboratório certificado pelo Clinical Laboratory Improvement Amendments/College of American Pathologists (CLIA/CAP). As mutações IDH1/2 devem estar associadas à atividade neomórfica das proteínas codificadas (ou seja, IDH1 R132, IDH2 R172, IDH2 R140, IDH1 R100, IDH1 G97, IDH1 Y139).
• Os pacientes devem ter espécimes de arquivo fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) e as mutações serão verificadas centralmente, embora isso não impeça a inscrição no estudo de pacientes com documentação apropriada de status de mutante IDH1/2. Os pacientes devem ter um formulário de tecido tumoral indicando a disponibilidade de tecido arquivado de uma cirurgia anterior, preenchido e assinado por um patologista; os centros devem concordar em fornecer este formulário dentro de 14 dias após o início do tratamento.
• Os pacientes devem ter doença mensurável (definida por pelo menos 1 cm x 1 cm) que realça o contraste ou hiperintensidade T2/FLAIR anormal mensurável indicativa de tumor por ressonância magnética dentro de 21 dias após o início do tratamento.
• Os pacientes devem ter testes moleculares 1p/19q e MGMT documentados. Se algum desses estudos não tiver sido realizado anteriormente, eles podem ser feitos antes da inscrição.
• Os pacientes devem ser submetidos a ressonância magnética do cérebro com gadolínio. Os pacientes devem ser mantidos em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide (sem aumento por 5 dias) antes desta RM inicial.

• Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade grave da terapia anterior. Os seguintes intervalos de tratamentos anteriores são necessários para serem elegíveis:

  • 12 semanas a partir da conclusão da radiação
  • 6 semanas de uma quimioterapia nitrosourea
  • 3 semanas a partir de uma quimioterapia sem nitrosouréia
  • 4 semanas a partir de qualquer agente experimental (não aprovado pela Food and Drug Administration [FDA])
  • 2 semanas a partir da administração de um agente não citotóxico aprovado pela FDA (por exemplo, erlotinibe, hidroxicloroquina, etc.).
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky (KPS) >= 60% (ou seja, o paciente deve ser capaz de cuidar de si mesmo com ajuda ocasional de outras pessoas).
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/uL.
• Plaquetas >= 100.000/uL.
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Bilirrubina total =< limite superior institucional do normal.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 4 × limite superior institucional do normal.
• Creatinina =< limite superior institucional do normal OU depuração de creatinina >= 60 ml/min/1,73m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ou PTT =< 1,5 × limite superior institucional do normal.
• Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do início do estudo. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e até 4 meses após a conclusão da administração de BGB-290 ou temozolomida.
• Os pacientes não devem ter malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga. Pacientes com malignidades prévias devem estar livres de doença por >= 5 anos.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos e cápsulas.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que recebem qualquer outro agente experimental não são elegíveis.
• Pacientes previamente tratados com um inibidor de molécula pequena de proteínas IDH1/2 mutantes são inelegíveis.
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao BGB-290 não são elegíveis.
• Os pacientes que receberam bevacizumabe nos últimos 6 meses não são elegíveis.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida à TMZ não são elegíveis.
• Os pacientes que receberam um inibidor de PARP anteriormente são excluídos.
• Pacientes em uso de drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas (EIAED) não são elegíveis para tratamento neste protocolo. Os pacientes podem estar tomando medicamentos antiepilépticos não indutores de enzimas ou não estar tomando nenhum medicamento antiepiléptico. Os pacientes previamente tratados com EIAEDs podem ser inscritos se estiverem sem o EIAED por 10 dias ou mais antes da primeira dose de BGB-290.
• Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades de grau 2 < Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE), além da alopecia relacionada à terapia anterior, não são elegíveis.
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, doença cardíaca clinicamente significativa, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, não são elegíveis .
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos do BGB-290 em um feto são desconhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com BGB-290, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com BGB-290.
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido a potenciais interações medicamentosas com o BGB-290.