非悪性移植を拡大する共刺激遮断を使用した急性 GVHD 抑制 (ASCENT)
非悪性移植 (ASCENT) を拡大する共刺激遮断を使用した急性 GVHD 抑制
ASCENT 試験は、単群、多施設、第 II 相試験です。 主な目的は、血縁関係のないドナー (URD) 造血幹細胞移植 (HSCT) を受けている重篤な非悪性血液疾患 (NMHD) の小児患者における、拒絶反応のない重度の移植片対宿主病 (GVHD) のない生存率を決定することです。従来のGVHD予防にアバタセプトを追加。 二次的な目的は、感染に対するアバタセプトの影響と、感染に対する防御免疫の再構築を特徴付けることです。 移植された患者は3年間追跡されます。 免疫再構成を評価するために、体重ベースの末梢血サンプルを2年間縦断的に採取します。
この研究では、URD HSCTを受けている重篤なNMHDの28人の小児患者を登録します。 この試験には、ドナーのマッチングに基づいた 2 つの階層が含まれます。 Stratum 1 (n=14) は 7/8 のドナーを持つ患者用であり、Stratum 2 (n=14) は 8/8 (一致した) ドナーを持つ患者用です。 すべての参加者は、8回のアバタセプト投与を受けます（-1、+5、+14、+28、+56、+84、+112、および+150日目に10 mg / kgの静脈内投与）。 募集期間は約 2 年間、参加者は最大 3 年間追跡される予定です。
この試験では、アバタセプトの長期投与（タクロリムスとミコフェノール酸モフェチルの標準レジメンとの併用）が、感染に対する防御免疫の生着や再構成を損なうことなく、URD HSCTを受けている小児および青年の急性および慢性GVHDを効果的に予防するという仮説を検証します。
調査の概要
詳細な説明
SAA、FA、鎌状赤血球症 (SCD)、サラセミアなど、子供に影響を与える多くの深刻な NMHD は、同種 HSCT によって治癒できます。 ヒト白血球抗原 (HLA) が一致した兄弟からの HSCT で最良の結果が得られますが、ほとんどの子供にはそのようなドナーがなく、NMHD の多くの子供は成人 URD からの移植片を移植されます。 URD移植片は組織適合性が低いため、適合しない宿主組織に対するドナーT細胞の反応によって引き起こされるプロセスであるGVHDを引き起こす可能性が高くなります。 GVHD 予防のための免疫抑制の定期的な投与にもかかわらず、GVHD は多くの人の命を奪い、無力な慢性疾患で他の人々を悩ませています。 NMHD の場合、GVHD の脅威により、URD HSCT の使用は最も深刻な影響を受けた子供のみに制限されます。 アフリカ系アメリカ人やその他の少数民族では、これらの子供のほとんどが完全に一致するURDを欠いており、通常、不一致および一致する移植片を受け取り、移植片拒絶のリスクが高いという事実によって、状況は悪化します. 生着を損なうことのない、より効果的な形態の GVHD 予防法が緊急に必要とされています。これは、HSCT を受けている子供たちの転帰を改善するためと、GVHD のリスクのために移植を控える多くの NMHD の子供たちにこの治療法を拡大できるようにするためです。 .
研究者らは、GVHD を予防するための共刺激遮断剤 CTLA4-Ig (アバタセプト) の使用を調査しました。 これまでの研究結果は、アバタセプトが同種反応性ドナー T 細胞を強力に阻害し、臨床的に安全で効果的であることを示しています。 臨床経験には、さまざまなレシピエントが含まれています。子供と大人、末梢血幹細胞（PBSC）および骨髄（BM）移植片、ならびに不一致および一致した無関係および一致した関連ドナー。いずれも、標準的なカルシニューリン阻害剤ベースの GVHD 予防と組み合わせて、-1、+5、+14、および +28 日に 4 回のアバタセプトの IV 投与を行っています。 まとめると、これまでの結果は、アバタセプトを含むこの組み合わせが急性 GVHD を非常に効果的に予防することを示唆しています。 ただし、これらの結果は、慢性 GVHD に対する保護がより限定的であることも示唆しています。 この現在の試験では、研究者は、アバタセプトの投与を延長して 8 回の投与 (+56、+84、+112、および +150 日の追加投与) を行うことにより、慢性 GVHD をより効果的に予防することを試みます。 この試験では、アバタセプトの長期投与（タクロリムスとミコフェノール酸モフェチルの標準レジメンとの併用）が、感染に対する防御免疫の生着や再構成を損なうことなく、URD HSCTを受けている小児および青年の急性および慢性GVHDを効果的に予防するという仮説を検証します。
この研究では、URD HSCTを受けている重篤なNMHDの28人の小児患者を登録します。 この試験には、ドナーのマッチングに基づいた 2 つの階層が含まれます。 Stratum 1 (n=14) は 7/8 のドナーを持つ患者用であり、Stratum 2 (n=14) は 8/8 (一致した) ドナーを持つ患者用です。 研究参加者は、移植日の10日または11日前（-10日または-11日）に病院に入院し、ドナー細胞が拒絶されるのを防ぐための条件付けレジメンを完了します。
患者は、基礎疾患および/または医師の好みに基づいて、毒性または強度の低い3つのコンディショニングレジメンのいずれかを受け取ります。(1)抗胸腺細胞グロブリン、フルダラビン、および低用量のシクロホスファミド(FA患者のみ)。 (2) 抗胸腺細胞グロブリン、フルダラビン、シクロホスファミド、および低線量の全身放射線 (SAA およびその他の骨髄不全障害)。または（3）アレムツズマブ、フルダラビン、メルファラン、およびチオテパ（ヘモグロビン症および非SAA骨髄不全障害）。 すべての参加者は、8回のアバタセプト投与を受けます（-1、+5、+14、+28、+56、+84、+112、および+150日目に10 mg / kgの静脈内投与）。 募集期間は約 2 年間、参加者は最大 3 年間追跡される予定です。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ、35233
- Children's of Alabama
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Delaware
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Wilmington、Delaware、アメリカ、19803
- Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Childrens Healthcare of Atlanta
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Mississippi
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Jackson、Mississippi、アメリカ、39216
- University of Mississippi Medical Center, Children's Center for Cancer and Blood Disorders
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New Jersey
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Hackensack、New Jersey、アメリカ、07601
- Hackensack Meridian Health
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New York
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Buffalo、New York、アメリカ、14203
- Oishei Children's Hospital
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New York、New York、アメリカ、10032
- Columbia University Irving Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 鎌状赤血球症の患者 (階層 1) は、移植のための入院時の年齢が 3 ～ 20.99 歳、その他の疾患 (階層 2) の患者は年齢が 0 ～ 20.99 歳である必要があります。
次のいずれかの疾患にかかっている必要があります。
- グランツマン血栓症
- 慢性肉芽腫症
- -重度の先天性好中球減少症（顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）に対する耐性またはGCSF用量≥10 mcg / kgの慢性的な要件を伴う）
- 白血球接着不全
- シュワックマン・ダイヤモンド症候群
- ダイアモンド-ブラックファン貧血 (DBA; 輸血依存、ステロイドの失敗またはステロイドの離脱不能を含む)
- サラセミア・メジャー
- FA
- 先天性角化異常症
- チェディアック東症候群
- 後天性（免疫性、非遺伝性、非先天性）SAA
-次の基準の1つ以上として定義される、重度の疾患を伴うSCDの遺伝子型：
- -虚血性脳損傷および脳血管障害のレントゲン写真の証拠を伴う、24時間以上続く神経学的欠損によって証明される、以前の臨床的脳卒中。
以下のいずれかによって証明される無症候性脳血管疾患：
- 進行性の無症候性脳梗塞、一連の病変の発生（少なくとも2つの一時的に目立たない病変、それぞれが最新のスキャンで最大寸法で少なくとも3 mmを測定）または単一の病変の拡大を示す一連のMRIスキャンによって証明されるように、最初は少なくとも 3 mm を測定します。 病変は、T2 強調 MRI シーケンスで見える必要があります。
- -異常なTCD検査によって証明される脳動脈障害（最大速度の時間平均平均（TAMMV）> 200 cm /秒の任意の単一血管での速度の上昇が確認された非画像TCD）または磁気共鳴血管造影（MRA ; 2 つ以上の動脈セグメントの 50% を超える狭窄または単一の動脈セグメントの完全な閉塞)。
- 頻繁な (過去 2 年間で年 3 回以上) 痛みを伴う血管閉塞エピソード (4 時間以上持続し、入院または非経口オピオイドによる外来治療を必要とするエピソードと定義)。 患者がヒドロキシ尿素を服用しており、その使用がエピソードの頻度の減少に関連している場合、頻度はこの薬の開始の 2 年前から測定する必要があります。
- -赤血球輸血療法を必要とする再発性（生涯で3回以上）の急性胸部症候群イベント。
- 3年間、毎年3回以上の急性胸部症候群エピソードと血管閉塞性疼痛エピソード（上記で定義）の任意の組み合わせ。 患者がヒドロキ尿素を服用しており、その使用がエピソードの頻度の減少に関連している場合、頻度はこの薬の開始前の 3 年間から測定する必要があります。
- SAAを合併するその他の遺伝性または先天性骨髄不全症候群
- 毎月の慢性輸血療法を必要とするその他の遺伝性または先天性赤血球障害。
- -頻繁な血小板輸血を必要とする先天性血小板障害（患者は過去3年間で少なくとも10回の輸血を受けている必要があります）.
- -他の遺伝性または先天性の顆粒球障害により、過去3年間に少なくとも3回の入院患者が感染のために入院しました。
- -7または8/8の一致である血縁関係のない成人ドナー（骨髄またはPBSC）が必要です
- すべての患者および/またはその両親または法定後見人は、書面によるインフォームド コンセントに署名する必要があります。 同意は、適切な場合、機関のガイドラインに従って取得されます。
- -小児血液科医による治療オプションについて評価され、適切にカウンセリングを受けている必要があります。
- 出産の可能性のある女性のみに対する陰性の血清妊娠検査。 治験薬による治療を開始する前に妊娠を除外し、その後は信頼できる避妊法によって妊娠を防止する必要があります。
除外基準:
- HLA適合血縁ドナー
- 一酸化炭素に対する肺の拡散能力（DLCO; ヘモグロビンで補正）、1 秒間の努力呼気量（FEV1）、または努力肺活量（FVC）が予測値の 40% 未満であると定義される肺機能障害。 肺機能検査を行うことができない子供では、酸素補給の慢性的な必要性が除外基準として機能します。
- -推定糸球体濾過率（GFR）が60ml/分/1.73m2未満であると定義される腎機能障害。
- -短縮率<25％として定義される重度の心機能障害。
- ブリッジング (ポータルからポータル) 肝臓の線維症または肝硬変
- -予想される移植の6か月以内の臨床的脳卒中
- Karnofsky または Lansky の機能的パフォーマンス スコア < 50%
- HIV感染
- -研究登録時の制御されていないウイルス、細菌、真菌、または原虫感染。
- -HSCTに耐える患者の能力に有害な影響を与えるほど深刻な、詳細不明の慢性毒性のある患者。
- -HSCTプロセスに固有の性質とリスクを理解できない患者または患者の保護者。
- -治療チームの推定において、患者が血縁関係のないドナー移植を受けることを妨げるほど深刻な不遵守の履歴。
- -患者は妊娠中または授乳中です。
- 7/8 URDドナーおよびHLA抗体検査（下記参照）を受けた患者は、ドナーとは異なるHLA分子に対する抗体を示しています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アバタセプトを受け取る参加者
重篤なNMHDのためにURD HSCTを受けている小児科の参加者は、従来のGVHD予防に加えて、8回のアバタセプトを投与されます。
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すべての患者は、従来の GVHD 予防に加えて、8 用量のアバタセプト (-1、+5、+14、+28、+56、+84、+112、および +150 日に 10 mg/kg の静脈内投与) を受け取ります。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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イベントフリーサバイバル
時間枠：3年まで
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イベントフリー生存は、拒絶反応のない重度の GVHD のない生存として定義される複合エンドポイントです。
このアウトカムのイベントには、死亡、100 日までの重度 (グレード II ～ IV) の急性 GVHD、1 年までの中等度から重度の慢性 GVHD、および/または 1 年までの移植片拒絶が含まれます。
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3年まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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サイトメガロウイルス (CMV) ウイルス血症
時間枠：180日目まで
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サイトメガロ ウイルス (CMV) ウイルス血症を経験している参加者の数が報告されます。
CMVウイルス血症は、180日目より前に陽性のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査が発生した場合と定義されます。
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180日目まで
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CMV浸潤性疾患
時間枠：2年まで
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CMV浸潤性疾患を経験している参加者の数が報告されます。
CMV浸潤性疾患は、血液および骨髄移植臨床試験ネットワークの手順マニュアルに従って定義されます。
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2年まで
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移植後リンパ増殖性疾患 (PTLD)
時間枠：2年まで
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移植後リンパ増殖性疾患（PTLD）を経験している参加者の数が報告されます。
PTLD は、世界保健機関 (WHO) の造血およびリンパ組織の腫瘍分類に従って定義されます。
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2年まで
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レジメン関連の毒性
時間枠：移植後42日目
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レジメン関連毒性（RRT）を経験した参加者の数が報告されます。
RRT は Bearman スケールに従って採点されます。
あらゆる臓器系のグレード4（死を引き起こす）または肺、心臓、腎臓、口腔粘膜、神経、または肝臓のグレード3として定義される主要なRRTが記録されます。
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移植後42日目
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好中球の回復
時間枠：60日目まで
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好中球が回復するまでの時間を日数で報告します。
好中球の回復は、好中球の絶対数が少なくとも 500/マイクロリットルの血液である最下点に続く 3 日間の連続日のうちの最初のものとして定義されます。
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60日目まで
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血小板の回復
時間枠：60日目まで
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血小板が回復するまでの日数が報告されます。
血小板の回復は、血小板数が血液 1 マイクロリットルあたり少なくとも 50,000 で、前の 7 日間に輸血がなかった最初の日として定義されます。
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60日目まで
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非生着
時間枠：28日目
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非生着を経験している参加者の数が報告されます。
非生着は、好中球回復の欠如、または骨髄性ドナーキメリズムの欠如を伴う好中球回復として定義されます。
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28日目
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二次移植失敗
時間枠：3年まで
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二次移植失敗を経験している参加者の数が報告されます。
二次移植失敗は、最初の生着によって定義されますが、その後の絶対好中球数 (ANC) < 500/μl の連続した 14 日間の開発によって定義されます。
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3年まで
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グラフトロス
時間枠：3年まで
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移植片の損失を経験している参加者の数が報告されます。
移植片の喪失は、最初の生着（好中球の回復とドナーのキメリズムによって評価）とその後のドナーの骨髄性キメリズムの喪失によって定義されます（持続的な好中球減少症が発生するかどうかに関係なく）。
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3年まで
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急性 GVHD
時間枠：最長1年
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急性GVHDを経験している参加者の数（すべてのグレードを含み、グレードごとに層別化）が報告されます。
急性GVHDは、血液および骨髄移植臨床試験ネットワークの手順マニュアルに従って評価されます。
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最長1年
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慢性GVHD
時間枠：2年まで
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慢性GVHD（オーバーラップ症候群を含む）を経験している参加者の数が報告されます。
慢性GVHDは、血液および骨髄移植臨床試験ネットワークの手順マニュアルに従って評価されます。
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2年まで
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免疫抑制のない生存
時間枠：2年目
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免疫抑制のない生存を経験した参加者の数が報告されます。
免疫抑制のない生存は、すべての全身性免疫抑制剤を使用していない間の参加者の生存として測定されます。
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2年目
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免疫抑制なし/無病生存
時間枠：2年目
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免疫抑制のない/病気のない生存を経験している参加者の数が報告されます。
免疫抑制なし/疾患なしの生存は、すべての全身性免疫抑制剤による拒絶反応のない生存として定義されます。
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2年目
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拒絶反応のない生存
時間枠：3年まで
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拒絶反応のない生存を経験している参加者の数が報告されます。
拒絶反応のない生存は、非生着、二次移植片の失敗、または移植片の損失のない生存として定義されます。
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3年まで
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全生存
時間枠：3年まで
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研究のフォローアップ期間の終わりに生存を経験している参加者の数が報告されます。
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3年まで
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協力者と研究者
スポンサー
協力者
捜査官
- 主任研究者：John Horan, MD、Emory University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- IRB00108549
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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