Soppressione acuta della GVHD utilizzando il blocco della costimolazione per espandere il trapianto non maligno (ASCENT)

Criterio di inclusione:

• I pazienti con anemia falciforme (strato 1) devono avere un'età compresa tra 3 e 20,99 anni ei pazienti con altre malattie (strato 2) di età compresa tra 0 e 20,99 anni al momento del ricovero per il trapianto.

• Deve avere una delle seguenti malattie:

  • Trombastenia di Glanzmann
  • Malattia granulomatosa cronica
  • Neutropenia congenita grave (con resistenza al fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF) o fabbisogno cronico di dosi di GCSF ≥10 mcg/kg)
  • Carenza di adesione leucocitaria
  • Sindrome di Shwachman-Diamond
  • Anemia di Diamond-Blackfan (DBA; dipendente dalle trasfusioni, incluso fallimento degli steroidi o incapacità di svezzare gli steroidi)
  • Talassemia major
  • fa
  • Discheratosi congenita
  • Sindrome di Chediak-Higashi
  • SAA acquisita (immune; non ereditaria, non congenita).

  • Qualsiasi forma genotipica di SCD con malattia grave, definita come uno o più dei seguenti criteri:

    • Pregresso ictus clinico, come evidenziato da un deficit neurologico di durata superiore a 24 ore, accompagnato da evidenza radiografica di danno cerebrale ischemico e vasculopatia cerebrale.

    • Malattia cerebrovascolare asintomatica, come evidenziato da uno dei seguenti:

      • Infarto cerebrale silente progressivo, come evidenziato da scansioni MRI seriali che dimostrano lo sviluppo di una successione di lesioni (almeno due lesioni temporalmente discrete, ciascuna delle quali misura almeno 3 mm di dimensione massima alla scansione più recente) o l'ingrandimento di una singola lesione , misurando inizialmente almeno 3 mm. Le lesioni devono essere visibili su sequenze MRI pesate in T2.
      • Arteriopatia cerebrale, come evidenziato da test TCD anormali (velocità elevate confermate in ogni singolo vaso della media media nel tempo della velocità massima (TAMMV) > 200 cm/sec per TCD senza imaging) o da vasculopatia significativa all'angiografia con risonanza magnetica (MRA) ; stenosi superiore al 50% di > 2 segmenti arteriosi o occlusione completa di ogni singolo segmento arterioso).
    • Frequenti (3 o più all'anno per i precedenti 2 anni) episodi vaso-occlusivi dolorosi (definiti come episodi della durata di 4 ore o più che richiedono ricovero in ospedale o trattamento ambulatoriale con oppioidi parenterali). Se il paziente assume idrossiurea e il suo uso è stato associato a una diminuzione della frequenza degli episodi, la frequenza deve essere misurata dai 2 anni precedenti l'inizio di questo farmaco.
    • Eventi di sindrome toracica acuta ricorrenti (3 o più nel corso della vita) che hanno reso necessaria una terapia trasfusionale di eritrociti.
    • Qualsiasi combinazione di 3 o più episodi di sindrome toracica acuta ed episodi di dolore vaso-occlusivo (definiti come sopra) all'anno per 3 anni. Se il paziente assume idrossiurea e il suo uso è stato associato a una diminuzione della frequenza degli episodi, la frequenza deve essere misurata dai 3 anni precedenti l'inizio di questo farmaco.
  • Altre sindromi da insufficienza midollare ereditarie o congenite complicate da SAA
  • Altre malattie ereditarie o congenite dei globuli rossi che richiedono una terapia trasfusionale cronica mensile.
  • Patologie piastriniche congenite che richiedono frequenti trasfusioni piastriniche (il paziente deve aver ricevuto almeno 10 trasfusioni negli ultimi 3 anni).
  • Altre malattie dei granulociti ereditarie o congenite che hanno comportato almeno tre ricoveri ospedalieri negli ultimi tre anni per infezione.
• Deve avere un donatore adulto non imparentato (midollo o PBSC) con corrispondenza 7 o 8/8
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.
• Deve essere stato valutato e adeguatamente consigliato in merito alle opzioni terapeutiche da un ematologo pediatrico.
• Test di gravidanza su siero negativo solo per donne in età fertile. La gravidanza deve essere esclusa prima dell'inizio del trattamento con i farmaci in studio e successivamente prevenuta con metodi contraccettivi affidabili.

Criteri di esclusione:

• Donatore correlato compatibile HLA
• Disfunzione polmonare definita come capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO; corretta per l'emoglobina), volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) o capacità vitale forzata (FVC) < 40% del previsto. In un bambino incapace di eseguire test di funzionalità polmonare, un bisogno cronico di ossigeno supplementare servirà come criterio di esclusione.
• Disfunzione renale definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) <60 ml/min/1,73 m2.
• Grave disfunzione cardiaca definita come frazione di accorciamento < 25%.
• Fibrosi o cirrosi epatica a ponte (da portale a portale).
• Ictus clinico entro 6 mesi dal trapianto previsto
• Punteggio delle prestazioni funzionali di Karnofsky o Lansky <50%
• Infezione da HIV
• Infezione virale, batterica, fungina o protozoica incontrollata al momento dell'arruolamento nello studio.
• Paziente con tossicità cronica non specificata abbastanza grave da influire negativamente sulla capacità del paziente di tollerare l'HSCT.
• Paziente o tutore del paziente incapace di comprendere la natura e i rischi inerenti al processo HSCT.
• Storia di non conformità sufficientemente grave nella stima del team curante da precludere al paziente di sottoporsi a trapianto da donatore non imparentato.
• La paziente è incinta o in allattamento.
• Paziente con un donatore 7/8 URD e test anticorpale HLA (vedi sotto) che dimostra un anticorpo diretto contro una molecola HLA disparata del donatore.