使用共刺激阻断扩大非恶性移植的急性 GVHD 抑制 (ASCENT)
使用共刺激阻断扩大非恶性移植 (ASCENT) 的急性 GVHD 抑制
ASCENT 试验是一项单臂、多中心、II 期研究。 主要目的是确定接受无关供体 (URD) 造血干细胞移植 (HSCT) 的严重非恶性血液病 (NMHD) 儿科患者的无排斥、无严重移植物抗宿主病 (GVHD) 的生存期在常规 GVHD 预防中加入阿巴西普。 次要目标是表征阿巴西普对感染的影响和对感染的保护性免疫重建。 接受移植的患者将被随访 3 年。 将在两年内纵向抽取基于体重的外周血样本，以评估免疫重建。
该研究将招募 28 名接受 URD HSCT 的严重 NMHD 儿科患者。 该试验将包括两个层次，基于供体匹配。 第 1 层 (n=14) 适用于有 7/8 个供体的患者，第 2 层 (n=14) 适用于有 8/8 个（匹配的）供体的患者。 所有参与者将接受 8 剂阿巴西普（在第 -1、+5、+14、+28、+56、+84、+112 和 +150 天静脉注射 10 mg/kg）。 招募预计将持续约 2 年，参与者将被跟踪长达 3 年。
该试验将检验这样的假设，即延长阿巴西普给药（与他克莫司和吗替麦考酚酯的标准方案相结合）将有效预防接受 URD HSCT 的儿童和青少年的急性和慢性 GVHD，而不影响他们的植入或重建对感染的保护性免疫力。
研究概览
详细说明
许多影响儿童的严重 NMHD，包括 SAA、FA、镰状细胞病 (SCD) 和地中海贫血都可以通过同种异体 HSCT 治愈。 虽然 HSCT 从人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的兄弟姐妹中获得了最好的结果，但大多数儿童缺乏这样的供体，因此许多患有 NMHD 的儿童移植了来自成人 URD 的移植物。 由于 URD 移植物的组织相容性较低，因此它们更可能引起 GVHD，这是由供体 T 细胞对不相容的宿主组织的反应驱动的过程。 尽管针对 GVHD 预防性免疫抑制进行了常规管理，但 GVHD 夺去了许多人的生命，并使其他人患上了致残性慢性病。 对于 NMHD，GVHD 的威胁将 URD HSCT 的使用限制在受影响最严重的儿童身上。 在非裔美国人和其他少数族裔中，情况更加复杂，因为这些儿童中的大多数缺乏完全匹配的 URD，并且通常接受不匹配和匹配的移植物，这会增加移植物排斥的风险。 迫切需要一种不影响植入的更有效的 GVHD 预防形式，既可以改善接受 HSCT 的儿童的结果，也可以将这种治疗扩展到许多因 GVHD 风险而放弃移植的 NMHD 儿童.
研究人员研究了使用共刺激阻断剂 CTLA4-Ig（阿巴西普）来预防 GVHD。 迄今为止的研究结果表明，abatacept 强烈抑制同种异体反应性供体 T 细胞，并且在临床上是安全有效的。 临床经验包括各种接受者：儿童和成人、外周血干细胞 (PBSC) 和骨髓 (BM) 移植物，以及不匹配和匹配的无关和匹配的相关供体；所有都涉及在第-1、+5、+14 和+28 天静脉注射四剂阿巴西普，并结合基于钙调磷酸酶抑制剂的标准GVHD 预防。 总的来说，迄今为止的结果表明，包括阿巴西普在内的这种组合非常有效地预防了急性 GVHD。 然而，这些结果也表明针对慢性 GVHD 的保护作用更为有限。 在当前的试验中，研究人员将尝试通过延长阿巴西普的给药时间、给予八剂（额外剂量 +56、+84、+112 和 +150 天）来更有效地预防慢性 GVHD。 该试验将检验这样的假设，即延长阿巴西普给药（与他克莫司和吗替麦考酚酯的标准方案相结合）将有效预防接受 URD HSCT 的儿童和青少年的急性和慢性 GVHD，而不影响他们的植入或重建对感染的保护性免疫力。
该研究将招募 28 名接受 URD HSCT 的严重 NMHD 儿科患者。 该试验将包括两个层次，基于供体匹配。 第 1 层 (n=14) 适用于有 7/8 个供体的患者，第 2 层 (n=14) 适用于有 8/8 个（匹配的）供体的患者。 研究参与者将在移植前十天或十一天（第-10 天或第-11 天）入院，以完成预处理方案以防止供体细胞被排斥。
根据潜在疾病和/或医生偏好，患者将接受三种降低毒性或强度调节方案中的一种：(1) 抗胸腺细胞球蛋白、氟达拉滨和低剂量环磷酰胺（仅限 FA 患者）； (2)抗胸腺细胞球蛋白、氟达拉滨、环磷酰胺、低剂量全身放疗(SAA等骨髓衰竭症)； (3) 阿仑单抗、氟达拉滨、美法仑和噻替哌（血红蛋白病和非 SAA 骨髓衰竭疾病）。 所有参与者将接受 8 剂阿巴西普（在第 -1、+5、+14、+28、+56、+84、+112 和 +150 天静脉注射 10 mg/kg）。 招募预计将持续约 2 年，参与者将被跟踪长达 3 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- Children's of Alabama
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Delaware
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Wilmington、Delaware、美国、19803
- Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Childrens Healthcare of Atlanta
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Mississippi
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Jackson、Mississippi、美国、39216
- University of Mississippi Medical Center, Children's Center for Cancer and Blood Disorders
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New Jersey
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Hackensack、New Jersey、美国、07601
- Hackensack Meridian Health
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New York
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Buffalo、New York、美国、14203
- Oishei Children's Hospital
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New York、New York、美国、10032
- Columbia University Irving Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 镰状细胞病患者（第 1 层）年龄必须在 3-20.99 岁之间，其他疾病患者（第 2 层）在接受移植时年龄必须在 0-20.99 岁之间。
必须患有以下疾病之一：
- 格兰茨曼血小板无力症
- 慢性肉芽肿病
- 严重的先天性中性粒细胞减少症（对粒细胞集落刺激因子 (GCSF) 具有抗性或 GCSF 剂量≥10 mcg/kg 的慢性需求）
- 白细胞粘附缺陷
- Shwachman-Diamond综合征
- Diamond-Blackfan 贫血（DBA；输血依赖，包括类固醇失败或无法停用类固醇）
- 重型地中海贫血
- F A
- 先天性角化不良
- 切迪亚克东综合症
- 获得性（免疫性；非遗传性、非先天性）SAA
具有严重疾病的任何基因型形式的 SCD，定义为以下一项或多项标准：
- 既往临床中风，表现为持续超过 24 小时的神经功能缺损，并伴有缺血性脑损伤和脑血管病变的影像学证据。
无症状的脑血管疾病，由以下一项证明：
- 进行性无症状脑梗塞，如一系列 MRI 扫描所证明的那样，该扫描表明出现了一系列病变（至少两个暂时不明显的病变，每个最近扫描的最大尺寸至少 3 毫米）或单个病变的扩大，最初测量至少 3 毫米。 病变必须在 T2 加权 MRI 序列上可见。
- 脑动脉病，由异常的 TCD 测试（非成像 TCD 的任何单个血管的最大速度平均时间平均数 (TAMMV) > 200 cm/sec 确认的速度升高）或磁共振血管造影 (MRA) 上的显着血管病变所证明; > 2 个动脉段的狭窄超过 50% 或任何单个动脉段完全闭塞）。
- 频繁（前 2 年每年 3 次或更多次）疼痛性血管闭塞发作（定义为发作持续 4 小时或更长时间，需要住院或门诊接受肠外阿片类药物治疗）。 如果患者服用羟基脲且其使用与发作频率降低相关，则应从开始使用该药物前 2 年开始测量发作频率。
- 复发性（一生中 3 次或更多次）急性胸部综合征事件需要进行红细胞输注治疗。
- 每年 3 次或更多次急性胸部综合征发作和血管闭塞性疼痛发作（定义如上）的任何组合，持续 3 年。 如果患者服用羟基脲且其使用与发作频率降低有关，则应从开始使用该药物前 3 年开始测量发作频率。
- 并发 SAA 的其他遗传性或先天性骨髓衰竭综合征
- 其他需要每月长期输血治疗的遗传性或先天性红细胞疾病。
- 需要频繁输注血小板的先天性血小板疾病（患者必须在过去 3 年内至少接受过 10 次输血）。
- 其他遗传性或先天性粒细胞疾病导致在过去三年中至少有 3 次因感染住院。
- 必须有 7 或 8/8 匹配的无关成人捐献者（骨髓或 PBSC）
- 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书。 在适当的时候，将根据机构指南获得同意。
- 必须由儿科血液学家对治疗方案进行评估和充分咨询。
- 仅对有生育能力的女性进行血清妊娠试验阴性。 在开始使用研究药物治疗之前必须排除妊娠，然后通过可靠的避孕方法进行预防。
排除标准：
- HLA匹配的相关供体
- 肺功能障碍定义为肺一氧化碳扩散能力（DLCO；针对血红蛋白校正）、一秒用力呼气容积 (FEV1) 或用力肺活量 (FVC) < 预测值的 40%。 在无法进行肺功能测试的儿童中，长期需要补充氧气将作为排除标准。
- 肾功能不全定义为估计的肾小球滤过率 (GFR) <60 ml/min/1.73m2。
- 严重心功能不全定义为缩短分数 < 25%。
- 桥接（门脉到门脉）肝纤维化或肝硬化
- 预期移植后 6 个月内出现临床卒中
- Karnofsky 或 Lansky 功能性能评分 < 50%
- 艾滋病毒感染
- 在研究登记时不受控制的病毒、细菌、真菌或原虫感染。
- 具有严重到足以对患者耐受 HSCT 的能力产生不利影响的未指明慢性毒性的患者。
- 患者或患者的监护人无法理解 HSCT 过程中固有的性质和风险。
- 治疗团队估计严重到足以阻止患者接受无关供体移植的不依从史。
- 患者怀孕或哺乳。
- 接受 7/8 URD 供体和 HLA 抗体测试（见下文）的患者证明了针对供体不同 HLA 分子的抗体。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：接受阿巴西普的参与者
因严重 NMHD 而接受 URD HSCT 的儿科参与者除了常规 GVHD 预防外，还将接受 8 剂阿巴西普。
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除常规 GVHD 预防外，所有患者将接受 8 剂阿巴西普（在第 -1、+5、+14、+28、+56、+84、+112 和 +150 天静脉注射 10 mg/kg）。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无事件生存
大体时间：长达 3 年
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无事件生存期是一个复合终点，定义为无排斥、无严重 GVHD 生存期。
该结果的事件包括死亡、严重（II-IV 级）急性 GVHD 长达 100 天、中度至重度慢性 GVHD 长达 1 年和/或移植物排斥长达 1 年。
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长达 3 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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巨细胞病毒 (CMV) 病毒血症
大体时间：直到第 180 天
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将报告经历巨细胞病毒 (CMV) 病毒血症的参与者人数。
CMV 病毒血症将定义为在第 180 天之前出现阳性聚合酶链反应 (PCR) 测试。
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直到第 180 天
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CMV 侵袭性疾病
大体时间：长达 2 年
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将报告经历 CMV 侵袭性疾病的参与者人数。
CMV 侵袭性疾病将根据血液和骨髓移植临床试验网络程序手册进行定义。
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长达 2 年
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移植后淋巴增生性疾病 (PTLD)
大体时间：长达 2 年
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将报告经历移植后淋巴增生性疾病 (PTLD) 的参与者人数。
PTLD 将根据世界卫生组织 (WHO) 的造血和淋巴组织肿瘤分类进行定义。
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长达 2 年
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方案相关的毒性
大体时间：移植后第 42 天
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将报告经历治疗相关毒性 (RRT) 的参与者人数。
RRT 将根据 Bearman 量表进行评分。
将记录主要 RRT，定义为任何器官系统的 4 级（导致死亡）或肺、心脏、肾脏、口腔粘膜、神经或肝脏的 3 级。
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移植后第 42 天
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中性粒细胞恢复
大体时间：直到第 60 天
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将报告嗜中性粒细胞恢复的时间（以天为单位）。
中性粒细胞恢复将被定义为最低点后连续 3 天的第一天，绝对中性粒细胞计数至少为 500/微升血液。
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直到第 60 天
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血小板恢复
大体时间：直到第 60 天
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将报告以天为单位的血小板恢复时间。
血小板恢复将定义为血小板计数至少为 50,000/微升血液的第一天，并且在之前的 7 天内没有输血。
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直到第 60 天
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非移植
大体时间：第28天
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将报告经历非植入的参与者人数。
非植入将被定义为缺乏嗜中性粒细胞恢复，或缺乏骨髓供体嵌合体的嗜中性粒细胞恢复。
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第28天
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继发性移植失败
大体时间：长达 3 年
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将报告经历二次移植失败的参与者人数。
继发性移植物失败将定义为初始植入但随后连续十四天出现中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 500/μl。
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长达 3 年
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嫁接损失
大体时间：长达 3 年
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将报告经历移植物丢失的参与者人数。
移植物丢失将定义为初始植入（通过嗜中性粒细胞恢复和供体嵌合状态评估）随后供体骨髓嵌合状态丢失（无论是否出现持续性中性粒细胞减少症）。
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长达 3 年
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急性GVHD
大体时间：长达 1 年
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将报告经历急性 GVHD（包括所有年级和按年级分层）的参与者人数。
急性 GVHD 将根据血液和骨髓移植临床试验网络程序手册进行评估。
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长达 1 年
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慢性GVHD
大体时间：长达 2 年
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将报告经历慢性 GVHD（包括重叠综合征）的参与者人数。
慢性 GVHD 将根据血液和骨髓移植临床试验网络程序手册进行评估。
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长达 2 年
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无免疫抑制生存
大体时间：第二年
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将报告经历无免疫抑制生存的参与者人数。
无免疫抑制生存期是指参与者在停止所有全身性免疫抑制剂治疗后的生存期。
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第二年
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无免疫抑制/无病生存
大体时间：第二年
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将报告经历无免疫抑制/无疾病生存的参与者人数。
无免疫抑制/无疾病存活将被定义为所有全身性免疫抑制剂的无排斥存活。
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第二年
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无排斥生存
大体时间：长达 3 年
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将报告经历无排斥存活的参与者人数。
无排斥存活将被定义为没有非植入、继发性移植物失败或移植物丢失的存活。
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长达 3 年
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总生存期
大体时间：长达 3 年
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将报告在研究随访期结束时幸存的参与者人数。
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长达 3 年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：John Horan, MD、Emory University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- IRB00108549
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
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研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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