Akut GVHD-dämpning med hjälp av stimuleringsblockad för att expandera icke-malign transplantation (ASCENT)

Inklusionskriterier:

• Patienter med sicklecellssjukdom (stratum 1) ska vara mellan 3-20,99 år och patienter med andra sjukdomar (stratum 2) mellan 0-20,99 år vid intagningen för transplantation.

• Måste ha någon av följande sjukdomar:

  • Glanzmann trombasteni
  • Kronisk granulomatös sjukdom
  • Svår medfödd neutropeni (med resistens mot granulocytkolonistimulerande faktor (GCSF) eller kroniskt behov av GCSF-doser ≥10 mcg/kg)
  • Brist på leukocytadhesion
  • Shwachman-Diamonds syndrom
  • Diamond-Blackfan Anemia (DBA; transfusionsberoende, inklusive steroidsvikt eller oförmåga att avvänja steroider)
  • Thalassemi major
  • FA
  • Dyseratosis congenita
  • Chediak Higashi syndrom
  • Förvärvad (immun; icke-ärvd, icke-medfödd) SAA

  • Varje genotypisk form av SCD med allvarlig sjukdom, definierad som ett eller flera av följande kriterier:

    • Tidigare klinisk stroke, vilket framgår av ett neurologiskt underskott som varar längre än 24 timmar, vilket åtföljs av radiografiska bevis på ischemisk hjärnskada och cerebral vaskulopati.

    • Asymtomatisk cerebrovaskulär sjukdom, vilket framgår av en av följande:

      • Progressiv tyst hjärninfarkt, vilket framgår av seriella MRI-skanningar som visar utvecklingen av en följd av lesioner (minst två temporalt diskreta lesioner, var och en mäter minst 3 mm i största dimensionen på den senaste skanningen) eller förstoringen av en enskild lesion , initialt mätt minst 3 mm. Lesioner måste vara synliga på T2-vägda MRI-sekvenser.
      • Cerebral arteriopati, vilket framgår av onormal TCD-testning (bekräftade förhöjda hastigheter i ett enskilt kärl med ett tidsgenomsnitt av maximal hastighet (TAMMV) > 200 cm/sek för icke-avbildande TCD) eller av signifikant vaskulopati på magnetisk resonansangiograf (MRA) ; mer än 50 % stenos av > 2 artärsegment eller fullständig ocklusion av ett enskilt artärsegment).
    • Frekventa (3 eller fler per år under de föregående 2 åren) smärtsamma vaso-ocklusiva episoder (definierad som episod som varar i 4 timmar eller mer och kräver sjukhusvistelse eller öppenvård med parenterala opioider). Om patienten är på hydroxiurea och dess användning har associerats med en minskning av frekvensen av episoder, bör frekvensen mätas från 2 år före start av detta läkemedel.
    • Återkommande (3 eller fler under livet) akuta bröstsyndrom som har gjort det nödvändigt med erytrocyttransfusionsbehandling.
    • Vilken kombination som helst av 3 eller fler episoder av akut bröstsyndrom och vaso-ocklusiva smärtepisoder (definierad enligt ovan) årligen i 3 år. Om patienten är på hydroxurea och dess användning har associerats med en minskning av frekvensen av episoder, bör frekvensen mätas från 3 år före start av detta läkemedel.
  • Andra ärftliga eller medfödda märgsviktssyndrom komplicerade av SAA
  • Andra ärftliga eller medfödda sjukdomar i röda blodkroppar som kräver månatlig kronisk transfusionsbehandling.
  • Medfödda blodplättsrubbningar som kräver frekventa blodplättstransfusioner (patienten måste ha fått minst 10 transfusioner under de senaste 3 åren).
  • Andra ärftliga eller medfödda granulocytrubbningar som resulterat i minst tre slutenvårdsinläggningar under de senaste tre åren för infektion.
• Måste ha en obesläktad vuxen donator (märg eller PBSC) som är en 7 eller 8/8 match
• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.
• Måste ha utvärderats och adekvat rådgivning angående behandlingsalternativ av en pediatrisk hematolog.
• Negativt serumgraviditetstest endast för kvinnor i fertil ålder. Graviditet måste uteslutas innan behandling med studieläkemedel påbörjas och förebyggas därefter med tillförlitliga preventivmetoder.

Exklusions kriterier:

• HLA matchade relaterad givare
• Pulmonell dysfunktion definieras som diffusionskapacitet i lungorna för kolmonoxid (DLCO; korrigerad för hemoglobin), forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1) eller forcerad vitalkapacitet (FVC) < 40 % av förväntad. Hos ett barn som inte kan utföra lungfunktionstestning kommer ett kroniskt behov av extra syre att fungera som uteslutningskriteriet.
• Njurdysfunktion definieras som uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) på <60 ml/min/1,73 m2.
• Allvarlig hjärtdysfunktion definierad som förkortningsfraktion < 25 %.
• Överbryggande (portal till portal) fibros eller cirros i levern
• Klinisk stroke inom 6 månader efter förväntad transplantation
• Karnofsky eller Lansky funktionella prestandapoäng < 50 %
• HIV-infektion
• Okontrollerad virus-, bakterie-, svamp- eller protozoinfektion vid tidpunkten för studieregistreringen.
• Patient med ospecificerad kronisk toxicitet allvarlig nog att skadligt påverka patientens förmåga att tolerera HSCT.
• Patient eller patientens vårdnadshavare kan inte förstå naturen och riskerna med HSCT-processen.
• Historik av bristande efterlevnad som är tillräckligt allvarlig enligt det behandlande teamet för att förhindra att patienten genomgår icke-relaterad donatortransplantation.
• Patienten är gravid eller ammar.
• Patient med en 7/8 URD-givare och HLA-antikroppstestning (se nedan) som visar en antikropp riktad mot en HLA-molekyl av olika donatorer.