Akutt GVHD-undertrykkelse ved bruk av kostimuleringsblokkade for å utvide ikke-malign transplantasjon (ASCENT)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med sigdcellesykdom (stratum 1) må være mellom 3-20,99 år og pasienter med andre sykdommer (stratum 2) mellom 0-20,99 år ved innleggelse for transplantasjon.

• Må ha en av følgende sykdommer:

  • Glanzmann trombasteni
  • Kronisk granulomatøs sykdom
  • Alvorlig medfødt nøytropeni (med resistens mot granulocyttkolonistimulerende faktor (GCSF) eller kronisk behov for GCSF-doser ≥10 mcg/kg)
  • Leukocyttadhesjonsmangel
  • Shwachman-Diamond syndrom
  • Diamond-Blackfan Anemi (DBA; transfusjonsavhengig, inkludert steroidsvikt eller manglende evne til å avvenne steroider)
  • Major Thalassemia
  • FA
  • Dyseratosis congenita
  • Chediak Higashi syndrom
  • Ervervet (immun; ikke-arvet, ikke-medfødt) SAA

  • Enhver genotypisk form for SCD med alvorlig sykdom, definert som ett eller flere av følgende kriterier:

    • Tidligere klinisk hjerneslag, som påvist av et nevrologisk underskudd som varer lenger enn 24 timer, som er ledsaget av radiografiske bevis på iskemisk hjerneskade og cerebral vaskulopati.

    • Asymptomatisk cerebrovaskulær sykdom, som dokumentert av en av følgende:

      • Progressivt stille hjerneinfarkt, som dokumentert av seriell MR-skanning som viser utviklingen av en rekke lesjoner (minst to temporalt diskrete lesjoner, som hver måler minst 3 mm i største dimensjon på den siste skanningen) eller forstørrelse av en enkelt lesjon , i utgangspunktet måler minst 3 mm. Lesjoner må være synlige på T2-vektede MR-sekvenser.
      • Cerebral arteriopati, som påvist av unormal TCD-testing (bekreftet forhøyede hastigheter i et enkelt kar med tidsgjennomsnittet gjennomsnitt av maksimal hastighet (TAMMV) > 200 cm/sek for ikke-avbildende TCD) eller ved signifikant vaskulopati på magnetisk resonansangiograf (MRA) mer enn 50 % stenose av > 2 arterielle segmenter eller fullstendig okklusjon av et enkelt arterielt segment).
    • Hyppige (3 eller flere per år i de foregående 2 årene) smertefulle vaso-okklusive episoder (definert som episoder som varer 4 timer eller mer og krever sykehusinnleggelse eller poliklinisk behandling med parenterale opioider). Hvis pasienten bruker hydroksyurea og bruken av det har vært assosiert med en reduksjon i frekvensen av episoder, bør frekvensen måles fra 2 år før oppstart av dette legemidlet.
    • Tilbakevendende (3 eller flere i løpet av livet) akutte brystsyndromhendelser som har nødvendiggjort erytrocytttransfusjonsbehandling.
    • Enhver kombinasjon av 3 eller flere episoder med akutt brystsyndrom og vaso-okklusive smerteepisoder (definert som ovenfor) årlig i 3 år. Hvis pasienten bruker hydroksurea og bruken av det har vært assosiert med en reduksjon i frekvensen av episoder, bør frekvensen måles fra 3 år før oppstart av dette legemidlet.
  • Andre arvelige eller medfødte margsviktsyndromer komplisert av SAA
  • Andre arvelige eller medfødte røde blodlegemer som krever månedlig kronisk transfusjonsbehandling.
  • Medfødte blodplatesykdommer som krever hyppige blodplatetransfusjoner (pasienten må ha mottatt minst 10 transfusjoner de siste 3 årene).
  • Andre arvelige eller medfødte granulocyttsykdommer som har resultert i minst tre sykehusinnleggelser i løpet av de siste tre årene for infeksjon.
• Må ha en ikke-relatert voksen donor (marg eller PBSC) som er en 7 eller 8/8 match
• Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Må ha blitt evaluert og tilstrekkelig veiledet angående behandlingsalternativer av en pediatrisk hematolog.
• Negativ serumgraviditetstest kun for kvinner i fertil alder. Graviditet må utelukkes før oppstart av behandling med studiemedisiner og forhindres deretter med pålitelige prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• HLA matchet relatert donor
• Pulmonal dysfunksjon definert som diffusjonskapasitet i lungene for karbonmonoksid (DLCO; korrigert for hemoglobin), tvunget ekspirasjonsvolum på ett sekund (FEV1) eller tvungen vital kapasitet (FVC) < 40 % av predikert. Hos et barn som ikke er i stand til å utføre lungefunksjonstesting, vil et kronisk behov for ekstra oksygen tjene som eksklusjonskriterium.
• Nyredysfunksjon definert som estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) på <60 ml/min/1,73m2.
• Alvorlig hjertedysfunksjon definert som forkortende fraksjon < 25 %.
• Brodannende (portal til portal) fibrose eller skrumplever
• Klinisk hjerneslag innen 6 måneder etter forventet transplantasjon
• Karnofsky eller Lansky funksjonell ytelsespoeng < 50 %
• HIV-infeksjon
• Ukontrollert viral, bakteriell, sopp- eller protozoinfeksjon på tidspunktet for studieregistrering.
• Pasient med uspesifisert kronisk toksisitet alvorlig nok til å skade pasientens evne til å tolerere HSCT.
• Pasienten eller pasientens verge(r) er ikke i stand til å forstå naturen og risikoene som ligger i HSCT-prosessen.
• Anamnese med manglende samsvar er alvorlig nok etter behandlingsteamets vurdering til å forhindre at pasienten gjennomgår urelatert donortransplantasjon.
• Pasienten er gravid eller ammer.
• Pasient med en 7/8 URD-donor og HLA-antistofftesting (se nedenfor) som viser et antistoff rettet mot et donorforskjellig HLA-molekyl.