Akutní suprese GVHD pomocí kostimulační blokády k rozšíření nezhoubné transplantace (ASCENT)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti se srpkovitou anémií (vrstva 1) musí být v době přijetí k transplantaci ve věku 3–20,99 let a pacienti s jinými nemocemi (vrstva 2) ve věku 0–20,99 let.

• Musí mít jednu z následujících nemocí:

  • Glanzmannova trombastenie
  • Chronické granulomatózní onemocnění
  • Těžká vrozená neutropenie (s rezistencí vůči faktoru stimulujícímu kolonie granulocytů (GCSF) nebo chronickou potřebou dávek GCSF ≥10 mcg/kg)
  • Nedostatek adheze leukocytů
  • Shwachman-Diamondův syndrom
  • Diamond-Blackfanova anémie (DBA; závislá na transfuzi, včetně selhání steroidů nebo neschopnosti vysadit steroidy)
  • Thalasemia major
  • FA
  • Dyskeratosis congenita
  • Chediak Higashi syndrom
  • Získaná (imunitní; nedědičná, nevrozená) SAA

  • Jakákoli genotypová forma SCD se závažným onemocněním, definovaná jako jedno nebo více z následujících kritérií:

    • Předchozí klinická cévní mozková příhoda, o čemž svědčí neurologický deficit trvající déle než 24 hodin, který je doprovázen radiografickým průkazem ischemického poškození mozku a mozkové vaskulopatie.

    • Asymptomatické cerebrovaskulární onemocnění, o čemž svědčí jeden z následujících:

      • Progresivní němý mozkový infarkt, o čemž svědčí sériová vyšetření magnetickou rezonancí, která demonstrují vývoj řady lézí (nejméně dvě časově diskrétní léze, každá měřící nejméně 3 mm v největším rozměru na posledním skenu) nebo zvětšení jedné léze , zpočátku měřící alespoň 3 mm. Léze musí být viditelné na T2-vážených MRI sekvencích.
      • Cerebrální arteriopatie, jak je prokázáno abnormálním testováním TCD (potvrzené zvýšené rychlosti v jakékoli jednotlivé cévě s časově zprůměrovaným průměrem maximální rychlosti (TAMMV) > 200 cm/s pro nezobrazovací TCD) nebo významnou vaskulopatií na angiografu magnetické rezonance (MRA více než 50% stenóza > 2 arteriálních segmentů nebo úplná okluze kteréhokoli jednotlivého arteriálního segmentu).
    • Časté (3 nebo více za rok za předchozí 2 roky) bolestivé vazookluzivní epizody (definované jako epizody trvající 4 hodiny nebo déle a vyžadující hospitalizaci nebo ambulantní léčbu parenterálními opioidy). Pokud pacient užívá hydroxyureu a její užívání je spojeno se snížením frekvence epizod, frekvence by měla být měřena od 2 let před zahájením léčby tímto lékem.
    • Opakované (3 nebo více za život) příhody akutního hrudního syndromu, které si vyžádaly transfuzní terapii erytrocytů.
    • Jakákoli kombinace 3 nebo více epizod akutního hrudního syndromu a epizod vazookluzivní bolesti (definované jako výše) ročně po dobu 3 let. Pokud pacient užívá hydroxureu a její užívání je spojeno se snížením frekvence epizod, frekvence by měla být měřena od 3 let před zahájením léčby tímto lékem.
  • Jiné dědičné nebo vrozené syndromy selhání dřeně komplikované SAA
  • Jiné dědičné nebo vrozené poruchy červených krvinek vyžadující měsíční chronickou transfuzní terapii.
  • Vrozené poruchy krevních destiček vyžadující časté transfuze krevních destiček (pacient musí dostat alespoň 10 transfuzí za poslední 3 roky).
  • Jiné dědičné nebo vrozené poruchy granulocytů vedoucí k nejméně třem hospitalizacím v nemocnici za poslední tři roky kvůli infekci.
• Musí mít nepříbuzného dospělého dárce (dřeně nebo PBSC), který se shoduje 7 nebo 8/8
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.
• Musí být zhodnoceny a adekvátně konzultovány ohledně možností léčby dětským hematologem.
• Těhotenský test s negativním sérem pouze pro ženy ve fertilním věku. Před zahájením léčby studovanými léky musí být vyloučeno těhotenství a poté musí být zabráněno spolehlivými antikoncepčními metodami.

Kritéria vyloučení:

• HLA odpovídající příbuzný dárce
• Plicní dysfunkce definovaná jako difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO; korigováno na hemoglobin), usilovný výdechový objem za jednu sekundu (FEV1) nebo usilovná vitální kapacita (FVC) < 40 % předpokládané hodnoty. U dítěte, které není schopné provádět vyšetření funkce plic, bude chronická potřeba doplňkového kyslíku sloužit jako vylučující kritérium.
• Renální dysfunkce definovaná jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) <60 ml/min/1,73 m2.
• Těžká srdeční dysfunkce definovaná jako zkrácení frakce < 25 %.
• Přemosťující (portál do portálu) fibróza nebo cirhóza jater
• Klinická cévní mozková příhoda do 6 měsíců od předpokládané transplantace
• Skóre funkčního výkonu Karnofsky nebo Lansky < 50 %
• HIV infekce
• Nekontrolovaná virová, bakteriální, plísňová nebo protozoální infekce v době zařazení do studie.
• Pacient s nespecifikovanou chronickou toxicitou natolik závažnou, že nepříznivě ovlivňuje schopnost pacienta tolerovat HSCT.
• Pacient nebo jeho opatrovník není schopen pochopit povahu a rizika spojená s procesem HSCT.
• Anamnéza nedodržování předpisů je podle odhadu ošetřujícího týmu dostatečně závažná, aby zabránila pacientovi podstoupit transplantaci nepříbuzného dárce.
• Pacientka je těhotná nebo kojící.
• Pacient s dárcem 7/8 URD a testováním protilátek HLA (viz níže) prokazujícím protilátku namířenou proti dárcovské různorodé molekule HLA.