Acute GVHD-onderdrukking met behulp van co-stimulatieblokkade om niet-kwaadaardige transplantatie uit te breiden (ASCENT)

Inclusiecriteria:

• Patiënten met sikkelcelziekte (stratum 1) moeten tussen de 3 en 20,99 jaar oud zijn en patiënten met andere ziekten (stratum 2) tussen de 0 en 20,99 jaar op het moment van opname voor transplantatie.

• Moet een van de volgende ziekten hebben:

  • Glanzmann trombasthenie
  • Chronische granulomateuze ziekte
  • Ernstige congenitale neutropenie (met resistentie tegen granulocytkoloniestimulerende factor (GCSF) of chronische behoefte aan GCSF-doses ≥10 mcg/kg)
  • Deficiëntie van leukocytenadhesie
  • Shwachman-Diamond-syndroom
  • Diamond-Blackfan-anemie (DBA; afhankelijk van transfusie, inclusief falen van steroïden of onvermogen om steroïden te spenen)
  • Thalassemie majeur
  • FA
  • Dyskeratose aangeboren
  • Chediak Higashi-syndroom
  • Verworven (immuun; niet-erfelijk, niet-aangeboren) SAA

  • Elke genotypische vorm van SCZ met ernstige ziekte, gedefinieerd als een of meer van de volgende criteria:

    • Eerdere klinische beroerte, zoals blijkt uit een neurologische uitval die langer dan 24 uur aanhoudt, die gepaard gaat met radiografisch bewijs van ischemisch hersenletsel en cerebrale vasculopathie.

    • Asymptomatische cerebrovasculaire ziekte, zoals blijkt uit een van de volgende:

      • Progressief stil herseninfarct, zoals blijkt uit seriële MRI-scans die de ontwikkeling van een opeenvolging van laesies aantonen (ten minste twee temporeel discrete laesies, elk met een grootste afmeting van ten minste 3 mm op de meest recente scan) of de vergroting van een enkele laesie , aanvankelijk minimaal 3 mm lang. Laesies moeten zichtbaar zijn op T2-gewogen MRI-sequenties.
      • Cerebrale arteriopathie, zoals blijkt uit abnormale TCD-testen (bevestigde verhoogde snelheden in een enkel bloedvat van tijdgemiddelde gemiddelde van de maximale snelheid (TAMMV)> 200 cm/sec voor niet-beeldvormende TCD) of door significante vasculopathie op magnetische resonantie-angiografie (MRA meer dan 50% stenose van > 2 arteriële segmenten of volledige occlusie van een enkel arterieel segment).
    • Frequente (3 of meer per jaar gedurende de voorgaande 2 jaar) pijnlijke vaso-occlusieve episodes (gedefinieerd als een episode die 4 uur of langer duurt en waarvoor ziekenhuisopname of poliklinische behandeling met parenterale opioïden nodig is). Als de patiënt hydroxyurea gebruikt en het gebruik ervan in verband is gebracht met een afname van de frequentie van episodes, moet de frequentie worden gemeten vanaf de 2 jaar voorafgaand aan de start van dit geneesmiddel.
    • Terugkerende (3 of meer in het leven) acute chest syndroom-gebeurtenissen die een erytrocytentransfusietherapie noodzakelijk maakten.
    • Elke combinatie van 3 of meer episodes van acute chest syndroom en episodes van vaso-occlusieve pijn (gedefinieerd als hierboven) per jaar gedurende 3 jaar. Als de patiënt hydroxyurea gebruikt en het gebruik ervan in verband is gebracht met een afname van de frequentie van episodes, moet de frequentie worden gemeten vanaf de 3 jaar voorafgaand aan de start van dit geneesmiddel.
  • Andere erfelijke of aangeboren mergfalensyndromen gecompliceerd door SAA
  • Andere erfelijke of aangeboren aandoeningen van de rode bloedcellen waarvoor maandelijkse chronische transfusietherapie nodig is.
  • Congenitale bloedplaatjesaandoeningen die frequente bloedplaatjestransfusies vereisen (patiënt moet in de afgelopen 3 jaar ten minste 10 transfusies hebben gekregen).
  • Andere erfelijke of aangeboren granulocytaandoeningen die hebben geleid tot ten minste drie opnames in het ziekenhuis in de afgelopen drie jaar wegens infectie.
• Moet een niet-verwante volwassen donor (merg of PBSC) hebben die een 7 of 8/8 match is
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.
• Moet zijn geëvalueerd en adequaat zijn geadviseerd over behandelingsopties door een kinderhematoloog.
• Negatieve serumzwangerschapstest alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Zwangerschap moet worden uitgesloten voor aanvang van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen en daarna worden voorkomen door middel van betrouwbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

• HLA komt overeen met verwante donor
• Longdisfunctie gedefinieerd als diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO; gecorrigeerd voor hemoglobine), geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) of geforceerde vitale capaciteit (FVC) < 40% van voorspeld. Bij een kind dat niet in staat is om longfunctietesten uit te voeren, zal een chronische behoefte aan aanvullende zuurstof als uitsluitingscriterium dienen.
• Nierdisfunctie gedefinieerd als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van <60 ml/min/1,73 m2.
• Ernstige hartdisfunctie gedefinieerd als verkortingsfractie < 25%.
• Overbrugging (portaal naar portaal) fibrose of cirrose van de lever
• Klinische beroerte binnen 6 maanden na verwachte transplantatie
• Karnofsky of Lansky functionele prestatiescore < 50%
• HIV-infectie
• Ongecontroleerde virale, bacteriële, schimmel- of protozoale infectie op het moment van inschrijving voor de studie.
• Patiënt met niet-gespecificeerde chronische toxiciteit die ernstig genoeg is om het vermogen van de patiënt om HSCT te verdragen nadelig te beïnvloeden.
• Patiënt of voogd(en) van patiënt kunnen de aard en risico's die inherent zijn aan het HSCT-proces niet begrijpen.
• Geschiedenis van niet-naleving ernstig genoeg volgens het oordeel van het behandelend team om te voorkomen dat de patiënt een niet-verwante donortransplantatie ondergaat.
• Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.
• Patiënt met een 7/8 URD-donor en HLA-antilichaamtesten (zie hieronder) die een antilichaam aantonen dat gericht is tegen een donor-ongepareerd HLA-molecuul.