Akut GVHD-szuppresszió kostimulációs blokáddal a nem rosszindulatú transzplantáció kiterjesztésére (ASCENT)
Akut GVHD-szuppresszió kostimulációs blokáddal a nem rosszindulatú transzplantáció kiterjesztésére (ASCENT)
Az ASCENT Trial egy egyágú, többközpontú, II. fázisú vizsgálat. Az elsődleges cél a kilökődéstől mentes, súlyos graft versus-host betegség (GVHD) mentes túlélés meghatározása súlyos, nem rosszindulatú hematológiai betegségben (NMHD) szenvedő, nem rokon donor (URD) vérképző őssejt transzplantáción (HSCT) szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. a hagyományos GVHD profilaxishoz adott abatacepttel. A másodlagos cél az abatacept fertőzésre gyakorolt hatásának és a fertőzésekkel szembeni védekező immunitás helyreállításának jellemzése. A transzplantált betegeket 3 évig követik. Súlyalapú perifériás vérmintákat vesznek hosszanti irányban két éven keresztül, hogy értékeljék az immunrendszer helyreállítását.
A vizsgálatba 28, súlyos NMHD-ben szenvedő, URD HSCT-n áteső gyermekbeteget vonnak be. A kísérlet két réteget fog tartalmazni, a donorok egyezése alapján. Az 1. réteg (n=14) a 7/8 donorral rendelkező betegek számára, a 2. réteg (n=14) pedig a 8/8 (egyeztetett) donorral rendelkező betegeké lesz. Minden résztvevő 8 adag abataceptet kap (10 mg/kg intravénásan a -1, +5, +14, +28, +56, +84, +112 és +150 napon). A toborzás várhatóan körülbelül 2 évig tart, és a résztvevőket legfeljebb 3 évig követik.
Ez a vizsgálat azt a hipotézist fogja tesztelni, hogy az abatacept kiterjesztett adagolása (a takrolimusz és mikofenolát-mofetil standard adagolásával kombinálva) hatékonyan megelőzi az akut és krónikus GVHD-t URD HSCT-t kapó gyermekeknél és serdülőknél anélkül, hogy veszélyeztetné beágyazódásukat vagy a fertőzéssel szembeni védő immunitás helyreállítását.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Sok súlyos, gyermekeket érintő NMHD, köztük az SAA, az FA, a sarlósejtes betegség (SCD) és a talaszémia gyógyítható allogén HSCT-vel. Míg a legjobb eredményeket a humán leukocita antigénnel (HLA) illeszkedő testvérekből származó HSCT-vel érik el, a legtöbb gyermeknek nincs ilyen donora, ezért sok NMHD-s gyermeket felnőtt URD-ből származó graftokkal ültetnek át. Mivel az URD graftok kevésbé hisztokompatibilisek, nagyobb valószínűséggel okoznak GVHD-t, egy olyan folyamatot, amelyet a donor T-sejtek inkompatibilis gazdaszövetekkel szembeni reakciója vezérel. A GVHD megelőzésére alkalmazott immunszuppresszió rutinszerű alkalmazása ellenére a GVHD sokak életét követeli, másokat pedig cselekvőképtelenné tevő krónikus betegséggel sújt. Az NMHD esetében a GVHD veszélye csak a legsúlyosabban érintett gyermekekre korlátozza az URD HSCT használatát. Az afro-amerikaiak és más etnikai kisebbségek esetében a helyzetet súlyosbítja az a tény, hogy ezeknek a gyerekeknek a többsége nem rendelkezik teljesen megfelelő URD-vel, és jellemzően nem megfelelő és megfelelő graftot kapnak, ami fokozott kockázatot jelent a graft kilökődésére. Sürgősen szükség van a GVHD profilaxis egy hatékonyabb formájára, amely nem veszélyezteti a beültetést, mind a HSCT-n átesett gyermekek kimenetelének javítása érdekében, mind pedig azért, hogy lehetővé tegyük ennek a gyógyító terápiának a kiterjesztését számos NMHD-s gyermekre, akik lemondanak a transzplantációról a GVHD kockázata miatt. .
A kutatók a CTLA4-Ig (abatacept) kostimulációs blokkoló szer alkalmazását vizsgálták a GVHD megelőzésére. Az eddigi vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az abatacept erősen gátolja az allo-reaktív donor T-sejteket, és klinikailag biztonságos és hatékony. A klinikai tapasztalatok számos recipiensre terjedtek ki: gyermekek és felnőttek, perifériás vér őssejt (PBSC) és csontvelő (BM) graftok, valamint nem megfelelő és össze nem illő rokon és megfelelő rokon donorok; mindegyikben négy intravénás adag abataceptet adtak be, a -1., +5., +14. és +28. napon, standard calcineurin-inhibitor-alapú GVHD-profilaxissal kombinálva. Az eddigi eredmények együttesen arra utalnak, hogy ez a kombináció, beleértve az abataceptet is, nagyon hatékonyan megelőzi az akut GVHD-t. Ezek az eredmények azonban arra is utalnak, hogy a krónikus GVHD elleni védelem korlátozottabb. Ebben a jelenlegi kísérletben a kutatók megkísérlik hatékonyabban megelőzni a krónikus GVHD-t az abatacept adagolásának kiterjesztésével, nyolc adag beadásával (további adagok +56, +84, +112 és +150 nap). Ez a vizsgálat azt a hipotézist fogja tesztelni, hogy az abatacept kiterjesztett adagolása (a takrolimusz és mikofenolát-mofetil standard adagolásával kombinálva) hatékonyan megelőzi az akut és krónikus GVHD-t URD HSCT-t kapó gyermekeknél és serdülőknél anélkül, hogy veszélyeztetné beágyazódásukat vagy a fertőzéssel szembeni védő immunitás helyreállítását.
A vizsgálatba 28, súlyos NMHD-ben szenvedő, URD HSCT-n áteső gyermekbeteget vonnak be. A kísérlet két réteget fog tartalmazni, a donorok egyezése alapján. Az 1. réteg (n=14) a 7/8 donorral rendelkező betegek számára, a 2. réteg (n=14) pedig a 8/8 (egyeztetett) donorral rendelkező betegeké lesz. A vizsgálatban résztvevőket tíz vagy tizenegy nappal a transzplantáció napja előtt (-10. vagy -11. nap) beviszik a kórházba, hogy elvégezzék a kondicionáló kezelést, hogy megakadályozzák a donorsejtek kilökődését.
A betegek a három csökkentett toxicitású vagy intenzitású kondicionáló kezelési rend egyikét kapják az alapbetegség és/vagy az orvos preferenciái alapján: (1) anti-timocita globulin, fludarabin és alacsony dózisú ciklofoszfamid (csak FA betegek); (2) anti-timocita globulin, fludarabin, ciklofoszfamid és alacsony dózisú teljes test sugárzás (SAA és egyéb csontvelő-elégtelenség); vagy (3) alemtuzumab, fludarabin, melfalán és tiotepa (hemoglobinopátia és nem-SAA csontvelő-elégtelenség). Minden résztvevő 8 adag abataceptet kap (10 mg/kg intravénásan a -1, +5, +14, +28, +56, +84, +112 és +150 napon). A toborzás várhatóan körülbelül 2 évig tart, és a résztvevőket legfeljebb 3 évig követik.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Ben Watkins, MD
- Telefonszám: 404-785-1272
- E-mail: benjamin.watkins@emory.edu
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Elizabeth Stenger, MD, MSc
- E-mail: estenge@emory.edu
Tanulmányi helyek
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Egyesült Államok, 35233
- Children's of Alabama
-
-
Delaware
-
Wilmington, Delaware, Egyesült Államok, 19803
- Nemours/Alfred I. DuPont Hospital for Children
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Egyesült Államok, 30322
- Childrens Healthcare of Atlanta
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Egyesült Államok, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Egyesült Államok, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Mississippi
-
Jackson, Mississippi, Egyesült Államok, 39216
- University of Mississippi Medical Center, Children's Center for Cancer and Blood Disorders
-
-
New Jersey
-
Hackensack, New Jersey, Egyesült Államok, 07601
- Hackensack Meridian Health
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Egyesült Államok, 14203
- Oishei Children's Hospital
-
New York, New York, Egyesült Államok, 10032
- Columbia University Irving Medical Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- A sarlósejtes analízisben (1. réteg) szenvedő betegek életkora 3-20,99 év, más betegségben szenvedő betegek (2. réteg) pedig 0-20,99 év közöttiek kell, hogy legyenek a transzplantációra történő felvétel időpontjában.
Az alábbi betegségek valamelyikével kell rendelkeznie:
- Glanzmann-trombaszténia
- Krónikus granulomatosus betegség
- Súlyos veleszületett neutropénia (a granulocita kolónia-stimuláló faktorral (GCSF) szembeni rezisztenciával vagy a GCSF-adagok krónikus igényével ≥10 mcg/kg)
- Leukocita adhéziós hiány
- Shwachman-Diamond szindróma
- Diamond-Blackfan vérszegénység (DBA; transzfúziófüggő, beleértve a szteroidok elégtelenségét vagy a szteroidok elválasztásának képtelenségét)
- Thalassemia major
- FA
- Veleszületett dyskeratosis
- Chediak Higashi szindróma
- Szerzett (immun; nem öröklött, nem veleszületett) SAA
Az SCD bármely genotípusos formája súlyos betegséggel, amely az alábbi kritériumok közül egy vagy több szerint definiálható:
- Korábbi klinikai agyvérzés, amit 24 óránál tovább tartó neurológiai hiány bizonyít, amelyet ischaemiás agysérülés és agyi vasculopathia röntgenvizsgálati bizonyítékai kísérnek.
Tünetmentes cerebrovaszkuláris betegség, amelyet a következők bizonyítanak:
- Progresszív, csendes agyi infarktus, amelyet sorozatos MRI-vizsgálatok igazolnak, amelyek egymást követő elváltozások kialakulását mutatják (legalább két időben diszkrét elváltozás, amelyek mindegyike legalább 3 mm-es a legnagyobb dimenzióban a legutóbbi vizsgálaton), vagy egyetlen lézió megnagyobbodása , kezdetben legalább 3 mm méretű. A lézióknak láthatónak kell lenniük a T2 súlyozott MRI-szekvenciákon.
- Agyi arteriopathia, amelyet abnormális TCD-teszt (megerősített megnövekedett sebesség bármely érben a maximális sebesség időátlagos átlaga (TAMMV) > 200 cm/sec nem képalkotó TCD esetén) vagy jelentős vasculopathia mágneses rezonancia angiográfon (MRA) > 2 artériás szegmens 50%-nál nagyobb szűkülete vagy bármely artériás szegmens teljes elzáródása).
- Gyakori (évente 3 vagy több az előző 2 év során) fájdalmas érelzáródásos epizódok (a definíció szerint 4 órán át vagy tovább tartó epizód, amely kórházi kezelést vagy parenterális opioidokkal végzett járóbeteg-kezelést igényel). Ha a beteg hidroxi-karbamidot szed, és annak alkalmazása az epizódok gyakoriságának csökkenésével járt, a gyakoriságot a gyógyszer szedésének megkezdése előtti 2 évtől kell mérni.
- Ismétlődő (3 vagy több az élet során) akut mellkasi szindróma események, amelyek vörösvértest-transzfúziós kezelést tettek szükségessé.
- 3 vagy több akut mellkasi szindróma epizód és vazookkluzív fájdalomepizód (a fenti meghatározás szerint) bármilyen kombinációja évente 3 éven keresztül. Ha a beteg hidroxureát szed, és annak alkalmazása az epizódok gyakoriságának csökkenésével járt, a gyakoriságot a gyógyszer szedésének megkezdése előtti 3 évtől kell mérni.
- Egyéb öröklött vagy veleszületett csontvelő-elégtelenség szindrómák, amelyeket SAA komplikál
- Egyéb öröklött vagy veleszületett vörösvértest-rendellenességek, amelyek havi krónikus transzfúziós kezelést igényelnek.
- Veleszületett vérlemezke-rendellenességek, amelyek gyakori thrombocyta-transzfúziót igényelnek (a betegnek legalább 10 transzfúzióban kell részesülnie az elmúlt 3 évben).
- Egyéb öröklött vagy veleszületett granulocita rendellenességek, amelyek az elmúlt három évben fertőzés miatt legalább háromszor fekvőbeteg-kórházi kezelést eredményeztek.
- Kell lennie egy nem rokon felnőtt donornak (velővel vagy PBSC-vel), aki 7 vagy 8/8 egyezik
- Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának írásos beleegyezését kell aláírnia. A hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni.
- Gyermekhematológusnak kell értékelnie és megfelelő tanácsot adnia a kezelési lehetőségekről.
- Negatív szérum terhességi teszt csak fogamzóképes korú nők számára. A terhességet a vizsgálati gyógyszerekkel történő kezelés megkezdése előtt ki kell zárni, és azt követően megbízható fogamzásgátló módszerekkel meg kell akadályozni.
Kizárási kritériumok:
- A HLA megfelelt a kapcsolódó donornak
- A tüdő diszfunkciója a tüdő szén-monoxid-diffundáló kapacitása (DLCO; hemoglobinra korrigálva), egy másodperc alatti kényszerkilégzési térfogat (FEV1) vagy kényszerített vitálkapacitás (FVC) az előre jelzett érték 40%-ánál kisebb mértékben. Egy olyan gyermeknél, aki nem tud tüdőfunkciós vizsgálatot végezni, a krónikus kiegészítő oxigénigény a kizáró feltétel.
- A veseműködési zavar a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) <60 ml/perc/1,73 m2.
- Súlyos szívműködési zavar, mint 25%-nál kisebb frakció.
- Áthidaló (portálról portálra) a máj fibrózisa vagy cirrhosisa
- Klinikai stroke a várható transzplantációt követő 6 hónapon belül
- Karnofsky vagy Lansky funkcionális teljesítmény pontszáma < 50%
- HIV fertőzés
- Kontrollálatlan vírusos, bakteriális, gombás vagy protozoonfertőzés a vizsgálatba való beiratkozás idején.
- Meghatározatlan krónikus toxicitásban szenvedő beteg, aki elég súlyos ahhoz, hogy károsan befolyásolja a beteg HSCT-tűrő képességét.
- A beteg vagy a beteg gyámja(i) nem képesek megérteni a HSCT folyamat természetét és kockázatait.
- A kórelőzményben a nem-megfelelőség elég súlyos a kezelőcsoport becslése szerint ahhoz, hogy kizárja a beteget a nem rokon donorátültetésen.
- A beteg terhes vagy szoptat.
- Beteg 7/8 URD donorral és HLA antitest vizsgálattal (lásd alább), amely kimutatja, hogy a donor eltérő HLA molekula ellen irányul az antitest.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Megelőzés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Az abataceptet kapó résztvevők
A súlyos NMHD miatt URD HSCT-n áteső gyermekgyógyászati résztvevők 8 adag abataceptet kapnak a hagyományos GVHD profilaxis mellett.
|
Minden beteg 8 adag abataceptet kap (10 mg/ttkg intravénásan a -1., +5., +14., +28., +56., +84., +112. és +150. napon) a hagyományos GVHD-profilaxis mellett.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Eseménymentes túlélés
Időkeret: Legfeljebb 3 év
|
Az eseménymentes túlélés egy összetett végpont, amelyet kilökődésmentes, súlyos GVHD-mentes túlélésként határoznak meg.
Az ehhez az eredményhez kapcsolódó események közé tartozik a halál, a súlyos (II-IV. fokozatú) akut GVHD a 100. napig, a közepesen súlyos vagy súlyos krónikus GVHD 1 évig és/vagy a graft kilökődése 1 évig.
|
Legfeljebb 3 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Citomegalovírus (CMV) virémia
Időkeret: 180. napig
|
A cytomegalovírus (CMV) virémiában szenvedő résztvevők számát jelenteni fogják.
A CMV virémiát a 180. nap előtti pozitív polimeráz láncreakció (PCR) teszt előfordulásaként határozzuk meg.
|
180. napig
|
|
Invazív CMV betegség
Időkeret: Legfeljebb 2 év
|
A CMV invazív betegségben szenvedő résztvevők számát jelenteni fogják.
A CMV invazív betegségét a Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network Manual of Procedures szerint kell meghatározni.
|
Legfeljebb 2 év
|
|
Transzplantációs limfoproliferatív betegség (PTLD)
Időkeret: Legfeljebb 2 év
|
A transzplantáció utáni limfoproliferatív betegségben (PTLD) átesett résztvevők számát jelenteni fogják.
A PTLD meghatározása az Egészségügyi Világszervezet (WHO) hematopoietikus és limfoid szövetek daganatainak osztályozása szerint történik.
|
Legfeljebb 2 év
|
|
A rendszerrel kapcsolatos toxicitás
Időkeret: 42. nap Transzplantáció után
|
A rendszerrel kapcsolatos toxicitást (RRT) tapasztaló résztvevők számát jelenteni kell.
Az RRT-t a Bearman-skála alapján pontozzák.
A súlyosabb RRT, amelyet bármely szervrendszerben 4. fokozatként (halált okoz), vagy 3. fokozatot a tüdő, szív, vese, szájnyálkahártya, neurológiai vagy máj esetében rögzíteni kell.
|
42. nap Transzplantáció után
|
|
A neutrofilek helyreállítása
Időkeret: A 60. napig
|
A neutrofilek felépülésének idejét napokban megadjuk.
A neutrofilek felépülését a 3 egymást követő nap közül az első a legalacsonyabb érték után, amikor az abszolút neutrofilszám legalább 500/mikroliter vér.
|
A 60. napig
|
|
Vérlemezkék helyreállítása
Időkeret: A 60. napig
|
A thrombocyta-gyógyulás idejét napokban megadva jelentjük.
A vérlemezke-helyreállás az az első nap, amikor a vérlemezkeszám legalább 50 000/mikroliter vér, transzfúzió nélkül az előző 7 napban.
|
A 60. napig
|
|
Nem beoltás
Időkeret: 28. nap
|
A nem beágyazódást tapasztaló résztvevők számát jelenteni kell.
A nem-beültetést úgy határozzuk meg, mint a neutrofilek felépülésének hiányát, vagy a neutrofilek felépülését a mieloid donor kiméra hiányával.
|
28. nap
|
|
Másodlagos grafthiba
Időkeret: Legfeljebb 3 év
|
A másodlagos graft-elégtelenséget tapasztaló résztvevők számát jelenteni kell.
A másodlagos graft elégtelenségét a kezdeti beültetés határozza meg, de az abszolút neutrofilszám (ANC) < 500/μl, tizennégy egymást követő napon keresztül történő kialakulása.
|
Legfeljebb 3 év
|
|
Graftvesztés
Időkeret: Legfeljebb 3 év
|
A graft elvesztését tapasztaló résztvevők számát jelenteni kell.
A graft elvesztését a kezdeti beültetés határozza meg (amelyet a neutrofilek felépülése és a donor kiméra alapján értékelünk), majd a donor mieloid kimérizmusának ezt követő elvesztésével (függetlenül attól, hogy perzisztens neutropenia alakul-e ki).
|
Legfeljebb 3 év
|
|
Akut GVHD
Időkeret: Akár 1 év
|
Az akut GVHD-t átélő résztvevők számát (beleértve az összes fokozatot és fokozatok szerint rétegezve) jelenteni kell.
Az akut GVHD értékelése a Vér- és csontvelő-transzplantációs klinikai vizsgálatok hálózatának eljárási kézikönyve szerint történik.
|
Akár 1 év
|
|
Krónikus GVHD
Időkeret: Legfeljebb 2 év
|
Jelenteni fogják a krónikus GVHD-t (beleértve az átfedési szindrómát) szenvedő résztvevők számát.
A krónikus GVHD értékelése a Vér- és csontvelő-transzplantációs klinikai vizsgálatok hálózatának eljárási kézikönyve szerint történik.
|
Legfeljebb 2 év
|
|
Immunszuppresszió-mentes túlélés
Időkeret: 2. év
|
Az immunszuppressziótól mentes túlélést tapasztaló résztvevők számát jelenteni fogják.
Az immunszuppresszió nélküli túlélést a résztvevők túléléseként mérjük, az összes szisztémás immunszuppresszív szer mellett.
|
2. év
|
|
Immunszuppressziómentes/betegségmentes túlélés
Időkeret: 2. év
|
Az immunszuppressziótól mentes/betegségmentes túlélést tapasztaló résztvevők számát jelenteni fogják.
Az immunszuppressziótól mentes/betegségmentes túlélés az összes szisztémás immunszuppresszív szer kilökődésmentes túlélése.
|
2. év
|
|
Elutasításmentes túlélés
Időkeret: Legfeljebb 3 év
|
Az elutasításmentes túlélést tapasztaló résztvevők számát jelenteni fogják.
A kilökődésmentes túlélés a beültetés hiánya, másodlagos graft-elégtelenség vagy graftvesztés nélküli túlélés.
|
Legfeljebb 3 év
|
|
Általános túlélés
Időkeret: Legfeljebb 3 év
|
A vizsgálat követési időszakának végén túlélő résztvevők számát jelenteni kell.
|
Legfeljebb 3 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: John Horan, MD, Emory University
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- IRB00108549
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .