Supresión aguda de la GVHD mediante el bloqueo de la coestimulación para expandir el trasplante no maligno (ASCENT)
Supresión aguda de la EICH mediante el bloqueo de la coestimulación para expandir el trasplante no maligno (ASCENT)
El ensayo ASCENT es un estudio de fase II, multicéntrico y de un solo brazo. El objetivo principal es determinar la supervivencia sin rechazo, sin enfermedad grave de injerto contra huésped (EICH) en pacientes pediátricos con enfermedades hematológicas no malignas graves (NMHD) que se someten a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) de un donante no emparentado (URD). con abatacept agregado a la profilaxis convencional de GVHD. El objetivo secundario es caracterizar el impacto de abatacept sobre la infección y la reconstitución de la inmunidad protectora frente a la infección. Los pacientes trasplantados serán seguidos durante 3 años. Las muestras de sangre periférica basadas en el peso se extraerán longitudinalmente a lo largo de dos años para evaluar la reconstitución inmunológica.
El estudio inscribirá a 28 pacientes pediátricos con NMHD grave sometidos a URD HSCT. El ensayo incluirá dos estratos, basados en la coincidencia de donantes. El estrato 1 (n=14) será para pacientes con 7/8 donantes y el estrato 2 (n=14) será para aquellos con 8/8 donantes (compatibles). Todos los participantes recibirán 8 dosis de abatacept (10 mg/kg por vía intravenosa los días -1, +5, +14, +28, +56, +84, +112 y +150). Se espera que el reclutamiento dure alrededor de 2 años y se seguirá a los participantes hasta por 3 años.
Este ensayo pondrá a prueba la hipótesis de que la administración prolongada de abatacept (combinada con un régimen estándar de tacrolimus y micofenolato mofetilo) prevendrá eficazmente la EICH aguda y crónica en niños y adolescentes que reciben URD HSCT, sin comprometer su injerto o la reconstitución de la inmunidad protectora contra la infección.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Muchos NMHD graves que afectan a los niños, incluidos SAA, FA, enfermedad de células falciformes (SCD) y talasemia, pueden curarse mediante un HSCT alogénico. Si bien los mejores resultados se logran con HSCT de hermanos compatibles con el antígeno leucocitario humano (HLA), la mayoría de los niños carecen de tales donantes y, por lo tanto, muchos niños con NMHD son trasplantados con injertos de URD de adultos. Debido a que los injertos de URD son menos histocompatibles, es más probable que causen GVHD, un proceso impulsado por la reacción de las células T del donante contra los tejidos del huésped incompatibles. A pesar de la administración rutinaria de inmunosupresión para la profilaxis de la GVHD, la GVHD se cobra la vida de muchas personas y afecta a otras con enfermedades crónicas incapacitantes. Para NMHD, la amenaza de GVHD limita el uso de URD HSCT solo a los niños más gravemente afectados. En los afroamericanos y otras minorías étnicas, la situación se ve agravada por el hecho de que la mayoría de estos niños carecen de URD totalmente compatible y, por lo general, reciben injertos no coincidentes y compatibles, lo que conlleva un mayor riesgo de rechazo del injerto. Se necesita con urgencia una forma más eficaz de profilaxis de la GVHD que no comprometa el injerto, tanto para mejorar los resultados de los niños que se someten a un HSCT como para permitir la expansión de esta terapia curativa a los muchos niños con NMHD que renuncian al trasplante debido al riesgo de GVHD .
Los investigadores han investigado el uso del agente bloqueador de la coestimulación CTLA4-Ig (abatacept) para prevenir la GVHD. Los resultados del estudio hasta la fecha indican que abatacept inhibe fuertemente las células T del donante alorreactivas y es clínicamente seguro y efectivo. La experiencia clínica ha incluido una variedad de receptores: niños y adultos, células madre de sangre periférica (PBSC, por sus siglas en inglés) e injertos de médula ósea (BM, por sus siglas en inglés), así como donantes no relacionados y relacionados compatibles; todos han implicado la administración de cuatro dosis IV de abatacept, en los días -1, +5, +14 y +28, en combinación con la profilaxis estándar de GVHD basada en un inhibidor de la calcineurina. En conjunto, los resultados hasta la fecha sugieren que esta combinación, incluido abatacept, previene de forma muy eficaz la EICH aguda. Sin embargo, estos resultados también sugieren que la protección contra la EICH crónica es más limitada. En este ensayo actual, los investigadores intentarán prevenir de manera más efectiva la EICH crónica al extender la administración de abatacept, administrando ocho dosis (dosis adicionales los días +56, +84, +112 y +150). Este ensayo pondrá a prueba la hipótesis de que la administración prolongada de abatacept (combinada con un régimen estándar de tacrolimus y micofenolato mofetilo) prevendrá eficazmente la EICH aguda y crónica en niños y adolescentes que reciben URD HSCT, sin comprometer su injerto o la reconstitución de la inmunidad protectora contra la infección.
El estudio inscribirá a 28 pacientes pediátricos con NMHD grave sometidos a URD HSCT. El ensayo incluirá dos estratos, basados en la coincidencia de donantes. El estrato 1 (n=14) será para pacientes con 7/8 donantes y el estrato 2 (n=14) será para aquellos con 8/8 donantes (compatibles). Los participantes del estudio serán admitidos en el hospital diez u once días antes del día del trasplante (día -10 o día -11) para completar un régimen de acondicionamiento para evitar que las células del donante sean rechazadas.
Los pacientes recibirán uno de los tres regímenes de acondicionamiento de intensidad o toxicidad reducida según la enfermedad subyacente y/o la preferencia del médico: (1) globulina antitimocítica, fludarabina y una dosis baja de ciclofosfamida (solo pacientes con AF); (2) globulina antitimocito, fludarabina, ciclofosfamida y una dosis baja de radiación corporal total (SAA y otros trastornos de insuficiencia de la médula ósea); o (3) alemtuzumab, fludarabina, melfalán y tiotepa (hemoglobinopatía y trastornos de insuficiencia de la médula ósea no SAA). Todos los participantes recibirán 8 dosis de abatacept (10 mg/kg por vía intravenosa los días -1, +5, +14, +28, +56, +84, +112 y +150). Se espera que el reclutamiento dure alrededor de 2 años y se seguirá a los participantes hasta por 3 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
- Children's of Alabama
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Delaware
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Wilmington, Delaware, Estados Unidos, 19803
- Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Childrens Healthcare of Atlanta
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Mississippi
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Jackson, Mississippi, Estados Unidos, 39216
- University of Mississippi Medical Center, Children's Center for Cancer and Blood Disorders
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- Hackensack Meridian Health
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New York
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Buffalo, New York, Estados Unidos, 14203
- Oishei Children's Hospital
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Irving Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes con enfermedad de células falciformes (estrato 1) deben tener entre 3 y 20,99 años de edad y los pacientes con otras enfermedades (estrato 2) entre 0 y 20,99 años de edad al momento del ingreso para el trasplante.
Debe tener una de las siguientes enfermedades:
- Trombastenia de Glanzmann
- Enfermedad granulomatosa crónica
- Neutropenia congénita grave (con resistencia al factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) o requerimiento crónico de dosis de GCSF ≥10 mcg/kg)
- Deficiencia de adhesión de leucocitos
- Síndrome de Shwachman-Diamond
- Anemia de Diamond-Blackfan (DBA; dependiente de transfusiones, incluida la falla de esteroides o la incapacidad para retirar los esteroides)
- talasemia mayor
- FA
- Disqueratosis congénita
- Síndrome de Chediak Higashi
- Adquirido (inmune; no heredado, no congénito) SAA
Cualquier forma genotípica de SCD con enfermedad grave, definida como uno o más de los siguientes criterios:
- Accidente cerebrovascular clínico previo, evidenciado por un déficit neurológico que dura más de 24 horas, que se acompaña de evidencia radiográfica de lesión cerebral isquémica y vasculopatía cerebral.
Enfermedad cerebrovascular asintomática, evidenciada por uno de los siguientes:
- Infarto cerebral silente progresivo, evidenciado por resonancias magnéticas seriadas que demuestran el desarrollo de una sucesión de lesiones (al menos dos lesiones temporalmente discretas, cada una de las cuales mide al menos 3 mm en su mayor dimensión en la exploración más reciente) o el agrandamiento de una sola lesión , midiendo inicialmente al menos 3 mm. Las lesiones deben ser visibles en secuencias de resonancia magnética potenciadas en T2.
- Arteriopatía cerebral, evidenciada por pruebas anormales de TCD (velocidades elevadas confirmadas en cualquier vaso individual de media promediada en el tiempo de la velocidad máxima (TAMMV) > 200 cm/seg para TCD sin imágenes) o por vasculopatía significativa en angiografía por resonancia magnética (MRA). ; estenosis superior al 50% de > 2 segmentos arteriales u oclusión completa de cualquier segmento arterial único).
- Episodios vasooclusivos dolorosos frecuentes (3 o más por año durante los 2 años anteriores) (definidos como episodios que duran 4 horas o más y requieren hospitalización o tratamiento ambulatorio con opioides parenterales). Si el paciente está en tratamiento con hidroxiurea y su uso se ha asociado con una disminución en la frecuencia de los episodios, la frecuencia debe medirse a partir de los 2 años previos al inicio de este fármaco.
- Eventos de síndrome torácico agudo recurrentes (3 o más en la vida) que han requerido terapia de transfusión de eritrocitos.
- Cualquier combinación de 3 o más episodios de síndrome torácico agudo y episodios de dolor vasooclusivo (definidos como se indica arriba) anualmente durante 3 años. Si el paciente está en tratamiento con hidroxiurea y su uso se ha asociado con una disminución en la frecuencia de los episodios, la frecuencia debe medirse a partir de los 3 años previos al inicio de este fármaco.
- Otros síndromes hereditarios o congénitos de insuficiencia medular complicados por SAA
- Otros trastornos hereditarios o congénitos de los glóbulos rojos que requieran terapia transfusional crónica mensual.
- Alteraciones plaquetarias congénitas que requieran transfusiones frecuentes de plaquetas (el paciente debe haber recibido al menos 10 transfusiones en los últimos 3 años).
- Otros trastornos de granulocitos hereditarios o congénitos que resultaron en al menos tres hospitalizaciones en los últimos tres años por infección.
- Debe tener un donante adulto no emparentado (médula o PBSC) que sea compatible 7 u 8/8
- Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales.
- Debe haber sido evaluado y asesorado adecuadamente sobre las opciones de tratamiento por un hematólogo pediátrico.
- Prueba de embarazo en suero negativa solo para mujeres en edad fértil. Debe excluirse el embarazo antes del inicio del tratamiento con los fármacos del estudio y prevenirse posteriormente mediante métodos anticonceptivos fiables.
Criterio de exclusión:
- Donante emparentado compatible con HLA
- Disfunción pulmonar definida como la capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO; corregido por hemoglobina), volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o capacidad vital forzada (FVC) < 40% de lo predicho. En un niño incapaz de realizar pruebas de función pulmonar, la necesidad crónica de oxígeno suplementario servirá como criterio de exclusión.
- Disfunción renal definida como tasa de filtración glomerular estimada (TFG) <60 ml/min/1,73 m2.
- Disfunción cardíaca severa definida como fracción de acortamiento < 25%.
- Fibrosis en puente (portal a portal) o cirrosis del hígado
- Accidente cerebrovascular clínico dentro de los 6 meses posteriores al trasplante anticipado
- Puntuación de desempeño funcional de Karnofsky o Lansky < 50%
- infección por VIH
- Infección viral, bacteriana, fúngica o protozoaria no controlada en el momento de la inscripción en el estudio.
- Paciente con toxicidad crónica no especificada lo suficientemente grave como para afectar negativamente la capacidad del paciente para tolerar el HSCT.
- El paciente o los tutores del paciente no pueden comprender la naturaleza y los riesgos inherentes al proceso de HSCT.
- Historial de incumplimiento lo suficientemente grave en la estimación del equipo de tratamiento como para impedir que el paciente se someta a un trasplante de un donante no emparentado.
- La paciente está embarazada o lactando.
- Paciente con donante 7/8 URD y prueba de anticuerpos HLA (ver más abajo) que demuestra un anticuerpo dirigido contra una molécula HLA dispar del donante.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Participantes que recibieron abatacept
Los participantes pediátricos que se someten a URD HSCT por NMHD grave recibirán 8 dosis de abatacept además de la profilaxis de GVHD convencional.
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Todos los pacientes recibirán 8 dosis de abatacept (10 mg/kg por vía intravenosa los días -1, +5, +14, +28, +56, +84, +112 y +150) además de la profilaxis de GVHD convencional.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia sin eventos
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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La supervivencia libre de eventos es un criterio de valoración compuesto definido como supervivencia libre de EICH grave y libre de rechazo.
Los eventos para este resultado incluyen muerte, EICH aguda grave (grado II-IV) hasta el día 100, EICH crónica de moderada a grave hasta 1 año y/o rechazo del injerto hasta 1 año.
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Hasta 3 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Citomegalovirus (CMV) Viremia
Periodo de tiempo: Hasta el día 180
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Se informará el número de participantes que experimenten viremia por citomegalovirus (CMV).
La viremia por CMV se definirá como la aparición de una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva antes del día 180.
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Hasta el día 180
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Enfermedad invasiva por CMV
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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Se informará el número de participantes que experimentan enfermedad invasiva por CMV.
La enfermedad invasiva por CMV se definirá de acuerdo con el Manual de Procedimientos de la Red de Ensayos Clínicos de Trasplante de Sangre y Médula Ósea.
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Hasta 2 años
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Enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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Se informará el número de participantes que experimenten enfermedad linfoproliferativa posterior al trasplante (PTLD).
El PTLD se definirá de acuerdo con la Clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
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Hasta 2 años
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Toxicidad relacionada con el régimen
Periodo de tiempo: Día 42 Post-trasplante
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Se informará el número de participantes que experimentaron toxicidad relacionada con el régimen (TRR).
La RRT se calificará de acuerdo con la escala de Bearman.
Se registrará el TSR mayor, definido como grado 4 (que causa la muerte) en cualquier sistema de órganos o grado 3 para pulmonar, cardíaco, renal, mucosa oral, neurológico o hepático.
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Día 42 Post-trasplante
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Recuperación de neutrófilos
Periodo de tiempo: Hasta el día 60
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Se informará el tiempo de recuperación de neutrófilos, en días.
La recuperación de neutrófilos se definirá como el primero de los 3 días consecutivos posteriores al nadir en el que el recuento absoluto de neutrófilos es de al menos 500/microlitro de sangre.
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Hasta el día 60
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Recuperación de plaquetas
Periodo de tiempo: Hasta el día 60
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Se informará el tiempo de recuperación de plaquetas, en días.
La recuperación de plaquetas se definirá como el primer día que el recuento de plaquetas sea de al menos 50.000/microlitro de sangre, sin transfusión en los 7 días anteriores.
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Hasta el día 60
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No injerto
Periodo de tiempo: Día 28
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Se informará el número de participantes que experimentaron el no injerto.
El no injerto se definirá como la falta de recuperación de neutrófilos, o la recuperación de neutrófilos con falta de quimerismo del donante mieloide.
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Día 28
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Fracaso del injerto secundario
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Se informará el número de participantes que experimentaron falla secundaria del injerto.
El fracaso secundario del injerto se definirá por el injerto inicial pero el desarrollo posterior de un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500/μl durante catorce días consecutivos.
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Hasta 3 años
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Pérdida del injerto
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Se informará el número de participantes que experimenten pérdida del injerto.
La pérdida del injerto se definirá por el injerto inicial (evaluado por la recuperación de neutrófilos y el quimerismo del donante) con la subsiguiente pérdida del quimerismo mieloide del donante (independientemente de si se desarrolla neutropenia persistente).
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Hasta 3 años
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EICH aguda
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
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Se informará el número de participantes que experimentan EICH aguda (incluidos todos los grados y estratificados por grados).
La GVHD aguda se evaluará de acuerdo con el Manual de Procedimientos de la Red de Ensayos Clínicos de Trasplante de Sangre y Médula Ósea.
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Hasta 1 año
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EICH crónica
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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Se informará el número de participantes que experimentan EICH crónica (incluido el síndrome de superposición).
La GVHD crónica se evaluará de acuerdo con el Manual de Procedimientos de la Red de Ensayos Clínicos de Trasplante de Sangre y Médula Ósea.
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Hasta 2 años
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Supervivencia libre de supresión inmune
Periodo de tiempo: Año 2
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Se informará el número de participantes que experimenten una supervivencia sin supresión inmunitaria.
La supervivencia sin supresión inmunitaria se mide como la supervivencia del participante sin todos los agentes inmunosupresores sistémicos.
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Año 2
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Supervivencia libre de supresión inmune/libre de enfermedades
Periodo de tiempo: Año 2
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Se informará el número de participantes que experimenten una supervivencia libre de supresión inmunitaria/libre de enfermedad.
La supervivencia libre de supresión inmunológica/libre de enfermedad se definirá como la supervivencia libre de rechazo de todos los agentes inmunosupresores sistémicos.
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Año 2
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Supervivencia sin rechazo
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Se informará el número de participantes que experimentaron una supervivencia sin rechazo.
La supervivencia libre de rechazo se definirá como la supervivencia sin falta de injerto, falla secundaria del injerto o pérdida del injerto.
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Hasta 3 años
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
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Se informará el número de participantes que sobreviven al final del período de seguimiento del estudio.
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Hasta 3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: John Horan, MD, Emory University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Síndromes de insuficiencia congénita de la médula ósea
- Trastornos de insuficiencia de la médula ósea
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades de la médula ósea
- Anemia Hemolítica Congénita
- Anemia Hemolítica
- Anemia
- Hemoglobinopatías
- Trastornos por deficiencia en la reparación del ADN
- Anemia Hipoplásica Congénita
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Enfermedades Nutricionales y Metabólicas
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Anemia de células falciformes
- Talasemia
- Anemia Aplásica
- Enfermedad de injerto contra huésped
- Anemia de Fanconi
- Inmunoconjugados
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Anticuerpos
- Inmunoglobulinas
- Proteínas de la sangre
- Globulinas séricas
- Globulinas
- Abatacept
Otros números de identificación del estudio
- IRB00108549
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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