Akut GVHD-undertrykkelse ved hjælp af costimuleringsblokade til at udvide ikke-malign transplantation (ASCENT)

Inklusionskriterier:

• Patienter med seglcellesygdom (stratum 1) skal være mellem 3-20,99 år og patienter med andre sygdomme (stratum 2) mellem 0-20,99 år på tidspunktet for indlæggelse til transplantation.

• Skal have en af ​​følgende sygdomme:

  • Glanzmann trombastheni
  • Kronisk granulomatøs sygdom
  • Svær medfødt neutropeni (med resistens over for granulocytkolonistimulerende faktor (GCSF) eller kronisk behov for GCSF-doser ≥10 mcg/kg)
  • Leukocytadhæsionsmangel
  • Shwachman-Diamond syndrom
  • Diamond-Blackfan Anæmi (DBA; transfusionsafhængig, inklusive steroidsvigt eller manglende evne til at fravænne steroider)
  • Thalassæmi major
  • FA
  • Dyseratosis congenita
  • Chediak Higashi syndrom
  • Erhvervet (immun; ikke-arvet, ikke-medfødt) SAA

  • Enhver genotypisk form for SCD med alvorlig sygdom, defineret som et eller flere af følgende kriterier:

    • Tidligere klinisk slagtilfælde, som påvist af et neurologisk underskud, der varer længere end 24 timer, som er ledsaget af radiografiske tegn på iskæmisk hjerneskade og cerebral vaskulopati.

    • Asymptomatisk cerebrovaskulær sygdom, som påvist af en af ​​følgende:

      • Progressivt stille hjerneinfarkt, som påvist af serielle MR-scanninger, der viser udviklingen af ​​en række læsioner (mindst to tidsmæssigt diskrete læsioner, der hver måler mindst 3 mm i største dimension på den seneste scanning) eller forstørrelsen af ​​en enkelt læsion , som oprindeligt måler mindst 3 mm. Læsioner skal være synlige på T2-vægtede MR-sekvenser.
      • Cerebral arteriopati, som påvist ved unormal TCD-test (bekræftet forhøjede hastigheder i ethvert enkelt kar med tidsgennemsnit af den maksimale hastighed (TAMMV) > 200 cm/sek. for ikke-billeddannende TCD) eller ved signifikant vaskulopati på magnetisk resonansangiograf (MRA) mere end 50 % stenose af > 2 arterielle segmenter eller fuldstændig okklusion af et enkelt arterielt segment).
    • Hyppige (3 eller flere om året i de foregående 2 år) smertefulde vaso-okklusive episoder (defineret som episoder, der varer 4 timer eller mere og kræver hospitalsindlæggelse eller ambulant behandling med parenterale opioider). Hvis patienten er på hydroxyurinstof, og brugen af ​​det har været forbundet med et fald i hyppigheden af ​​episoder, skal hyppigheden måles fra de 2 år før starten af ​​dette lægemiddel.
    • Tilbagevendende (3 eller flere i livet) akutte brystsyndrom-hændelser, som har nødvendiggjort erytrocyttransfusionsbehandling.
    • Enhver kombination af 3 eller flere episoder med akut brystsyndrom og vaso-okklusive smerteepisoder (defineret som ovenfor) årligt i 3 år. Hvis patienten er på hydroxurinstof, og brugen af ​​det har været forbundet med et fald i hyppigheden af ​​episoder, skal hyppigheden måles fra de 3 år før starten af ​​dette lægemiddel.
  • Andre arvelige eller medfødte marvsvigtsyndromer kompliceret af SAA
  • Andre arvelige eller medfødte røde blodlegemer, der kræver månedlig kronisk transfusionsbehandling.
  • Medfødte blodpladesygdomme, der kræver hyppige blodpladetransfusioner (patienten skal have modtaget mindst 10 transfusioner inden for de sidste 3 år).
  • Andre arvelige eller medfødte granulocytlidelser, der har resulteret i mindst tre indlæggelser inden for de seneste tre år for infektion.
• Skal have en ikke-relateret voksen donor (marv eller PBSC), som er en 7 eller 8/8 match
• Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Skal være blevet evalueret og tilstrækkeligt vejledt vedrørende behandlingsmuligheder af en pædiatrisk hæmatolog.
• Negativ serumgraviditetstest kun for kvinder i den fødedygtige alder. Graviditet skal udelukkes før påbegyndelse af behandling med undersøgelseslægemidler og forhindres derefter med pålidelige præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• HLA matchede relateret donor
• Pulmonal dysfunktion defineret som diffusionskapacitet i lungerne for kulilte (DLCO; korrigeret for hæmoglobin), forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) eller forceret vitalkapacitet (FVC) < 40 % af forventet. Hos et barn, der ikke er i stand til at udføre lungefunktionstest, vil et kronisk behov for supplerende ilt tjene som udelukkelseskriteriet.
• Renal dysfunktion defineret som estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) på <60 ml/min/1,73m2.
• Alvorlig hjertedysfunktion defineret som afkortningsfraktion < 25 %.
• Brodannende (portal til portal) fibrose eller skrumpelever
• Klinisk slagtilfælde inden for 6 måneder efter forventet transplantation
• Karnofsky eller Lansky funktionel præstationsscore < 50 %
• HIV-infektion
• Ukontrolleret viral, bakteriel, svampe- eller protozoinfektion på tidspunktet for studietilmelding.
• Patient med uspecificeret kronisk toksicitet alvorlig nok til skadeligt at påvirke patientens evne til at tolerere HSCT.
• Patient eller patientens værge(r) ude af stand til at forstå arten og risiciene forbundet med HSCT-processen.
• Anamnese med manglende overholdelse, som er alvorlig nok efter det behandlende teams vurdering til at udelukke patienten fra at gennemgå ikke-relateret donortransplantation.
• Patienten er gravid eller ammer.
• Patient med en 7/8 URD-donor- og HLA-antistoftest (se nedenfor), der viser et antistof rettet mod et donorforskelligt HLA-molekyle.