痛風フレアにおけるコルヒチンの血中濃度とコルヒチン治療への反応との関係 (COMpARE)

痛風発作はインターロイキン (IL)-1β 産生によって引き起こされ、コルヒチン、NSAID、コルチコイド、または IL-1β 遮断薬 (PMID 27457514) によって治療できます。

コルヒチンは、微小管重合の阻害を通じて細胞骨格機能を破壊し、その結果、IL-1β (PMID 16407889) の活性化を媒介するインフラマソーム NLRP3 複合体の細胞内集合を妨害するアルカロイド化合物です。

痛風の再発におけるコルヒチン治療の有効性は、37.5 ～ 64% の間で変動します (PMID 3314832; 20131255)。 以前の研究は、コルヒチンの効率がその血中最大濃度 (Cmax) に依存していることを示唆しています (PMID 20131255)。 ただし、この仮説は確認する必要があります。

この研究の仮説は、コルヒチン Cmax が個々のコルヒチンの薬物動態によって異なり、この個人差がコルヒチン治療の変動反応を説明する可能性があるというものです。

経口投与されたコルヒチンの吸収は 24% から 88% の間で変化し、平均は 45% です。 したがって、健康な若年成人に 1.8 mg のコルヒチンを 1 時間にわたって経口投与した後、絶食条件下で、コルヒチンの Cmax (平均 6.2 ng/ml) は中央値 1.8 時間 (範囲 1.0 ～ 2.5) 以内に到達します。 (PMID 20131255)。

コルヒチンは 2 つの代謝産物、2-O-デメチルコルヒチンと 3-O-デメチルコルヒチン (それぞれ 2-DMC と 3-DMC) に脱メチル化されます。 In vitro 研究では、肝シトクロム P450 3A4 (CYP3A4) がコルヒチンから 2-DMC および 3-DMC への代謝に関与していることが示されています。 コルヒチンは、肝臓および腸の P 糖タンパク質 (P-gp) トランスポーターの基質でもあります。

コルヒチンは尿や便から排泄されます。 経口投与されたコルヒチンの 40 ～ 65% が尿中に未変化のまま回収されます。 腸肝再循環と胆汁排泄は、コルヒチン排泄の約 50% を占めます。 平均的な半減期は 20 ～ 40 時間です。

したがって、コルヒチンの血中濃度は、腎臓と肝臓の機能、腸での吸収と分泌、薬物間相互作用の存在、および CYP3A4 と P-gp 活性の個々の特性に依存します (PMID 21480191)。

個々の CYP3A4 および P-gp 活性は、いわゆる表現型分析でこれらのタンパク質の特定のプローブおよび/または基質で評価できます。 したがって、微量のミダゾラムとフェキソフェナジンを使用して、それぞれ CYP3A4 と P-gp の活性を決定し、続いてコルヒチンの個々の薬物動態プロファイルを特徴付けることができます (PMID 24722393)。

ＣＹＰ３Ａ４活性は、１ｍｇのミダゾラム（ＰＭＩＤ ２４７２２３９３）の経口投与の２時間後に評価されたヒドロキシミダゾラム／ミダゾラムの比率によって与えられる。

P-gp 活性は、120 mg の経口投与後 2、3、および 6 時間でフェキソフェナジン濃度を測定する短い動態の曲線下面積 (AUC) によって与えられます (PMID 24722393)。

これらの CYP3A4 および P-gp 活性は、絶食条件下で 1 時間にわたって 1.5 mg を経口投与した後のさまざまな時点で測定された血中コルヒチン濃度と相関します。

CYP3A4 および P-gp 表現型解析は、痛風の再発を経験し、包含および除外基準を満たしたすべての痛風患者に提案されます。

参加者は 3 回訪問します。

• V0: 未治療の痛風発作を起こした患者の訪問。 研究への署名された同意が収集され、血液分析が行われます。 痛風治療のために採取された血液を使用して、血清の採血とバイオバンクが行われます。 コルヒチンは 1 時間かけて 1.5 mg から開始します (1 mg + 0.5 mg)
• V1: 治療効果は、V0 の 48 時間後に Visual Analogue Scale (VAS) (0-100) 疼痛測定を使用して評価されます。 VAS がベースライン VAS の 50% を超えて改善する患者は、コルヒチンに対するレスポンダーと見なされます。 対照的に、ベースライン VAS の 50% 未満の改善は、非応答者と見なされます。 痛風再燃の治療は、患者の反応に応じて適応されます。 コルヒチン治療は、痛風の発赤が解消した後に中止されます
• V2: この訪問は、V1 の 1 か月後に指定されます (痛風の再燃が十分に解消されてから)。 この訪問中に、CYP3A4 および P-gp 表現型が実行されます。 患者は、コルヒチン（1.5 mg を 1 時間かけて）、ミダゾラム（1 mg）、フェキソフェナジン（120 mg）を経口投与されます。 薬物投与前のＴ０から薬物投与の６時間後のＴ６までの合計８つの時点で、血液サンプルの動態を採取する。 表現型動態の最後に、尿酸低下療法が通常のケアと投与量に従って導入されます。 この訪問はプロトコルの最後の訪問であり、患者は通常のケアとしてフォローアップされます。

コルヒチン、ミダゾラム、ヒドロキシミダゾラム、およびフェキソフェナジンの血漿濃度は、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法（PMID 24295116）によって定量化されます。

コルヒチンの血漿濃度は、それぞれミダゾラムおよびフェキソフェナジン代謝によって推定される CYP3A4 および P-gp 活性と相関します。

34 人のコルヒチンレスポンダー患者と 34 人のコルヒチン非レスポンダー患者で表現型解析が行われます。