Связь между концентрацией колхицина в крови и реакцией на лечение колхицином при обострении подагры (COMpARE)

Обострение подагры обусловлено выработкой интерлейкина (ИЛ)-1β и может лечиться колхицином, НПВП, кортикостероидами или блокаторами ИЛ-1β (PMID 27457514).

Колхицин представляет собой алкалоидное соединение, которое нарушает функции цитоскелета посредством ингибирования полимеризации микротрубочек и, следовательно, препятствует внутриклеточной сборке воспалительного комплекса NLRP3, который опосредует активацию IL-1β (PMID 16407889).

Эффективность лечения колхицином при обострении подагры колеблется от 37,5 до 64% ​​(PMID 3314832; 20131255). Предыдущее исследование предполагает, что эффективность колхицина зависит от его максимальной концентрации в крови (Cmax) (PMID 20131255). Однако эта гипотеза нуждается в подтверждении.

Гипотеза этого исследования состоит в том, что Cmax колхицина варьируется в зависимости от индивидуальной фармакокинетики колхицина и что эта индивидуальная вариация может объяснить вариабельный ответ на лечение колхицином.

Всасывание перорально принимаемого колхицина колеблется от 24 до 88%, в среднем 45%. Таким образом, после перорального приема 1,8 мг колхицина в течение 1 часа здоровыми молодыми людьми натощак Cmax колхицина (в среднем 6,2 нг/мл) достигается в среднем за 1,8 часа (диапазон 1,0-2,5). (PMID 20131255).

Колхицин деметилируется до двух метаболитов, 2-О-деметилколхицина и 3-О-деметилколхицина (2- и 3-ДМК соответственно). Исследования in vitro показали, что печеночный цитохром P450 3A4 (CYP3A4) участвует в метаболизме колхицина до 2- и 3-DMC. Колхицин также является субстратом переносчика P-гликопротеина (P-gp) печени и кишечника.

Колхицин выводится с мочой и стулом. 40-65% перорально принятого колхицина выводится в неизмененном виде с мочой. Около 50% элиминации колхицина приходится на кишечно-печеночную рециркуляцию и экскрецию с желчью. Средний период полувыведения составляет от 20 до 40 часов.

Таким образом, концентрация колхицина в крови зависит от функции почек и печени, кишечной абсорбции и секреции, наличия межлекарственных взаимодействий и индивидуальных особенностей активности CYP3A4 и P-gp (PMID 21480191).

Индивидуальную активность CYP3A4 и P-gp можно оценить с помощью специфического зонда и/или субстрата этих белков в так называемом анализе фенотипирования. Таким образом, используя микродозы мидазолама и фексофенадина, можно определить активность CYP3A4 и P-gp соответственно, а затем охарактеризовать индивидуальный фармакокинетический профиль колхицина (PMID 24722393).

Активность CYP3A4 определяется соотношением гидроксимидазолам/мидазолам, оцениваемым через 2 часа после перорального приема 1 мг мидазолама (PMID 24722393).

Активность P-gp определяется площадью под кривой (AUC) короткой кинетики, которая измеряет концентрацию фексофенадина через 2, 3 и 6 часов после его перорального приема в дозе 120 мг (PMID 24722393).

Эти активности CYP3A4 и P-gp будут коррелировать с концентрациями колхицина в крови, определенными в разные моменты времени после перорального приема 1,5 мг в течение 1 часа натощак.

Фенотипирование CYP3A4 и P-gp будет предложено всем пациентам с подагрой, перенесшим обострение подагры и отвечающим критериям включения и исключения.

Участникам предстоит 3 визита:

• V0: включение пациентов с нелеченой вспышкой подагры. Будет получено подписанное согласие на исследование и проведен анализ крови. Сбор крови и биобанк сыворотки будут проводиться с использованием крови, собранной для лечения подагры. Колхицин будет начат с 1,5 мг в течение 1 часа (1 мг + 0,5 мг).
• V1: эффективность лечения будет оцениваться через 48 часов после V0 с использованием измерения боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (0-100). Пациенты, у которых будет улучшение по ВАШ более чем на 50% от исходного уровня ВАШ, будут считаться ответившими на колхицин. Напротив, улучшение менее чем на 50% от исходного уровня ВАШ будет считаться отсутствием ответа. Лечение обострения подагры будет адаптировано в соответствии с реакцией пациента. Лечение колхицином будет прекращено после разрешения обострения подагры.
• V2: этот визит будет назначен через 1 месяц после V1 (достаточно далеко после разрешения обострения подагры). Во время этого визита будет проведено фенотипирование CYP3A4 и P-gp. Пациенты будут получать колхицин (1,5 мг в течение 1 часа), мидазолам (1 мг) и фексофенадин (120 мг) перорально. Кинетика образцов крови будет собираться в общей сложности в 8 временных точках от T0 до введения лекарственного средства до T6 через 6 часов после введения лекарственного средства. В конце кинетики фенотипирования будет введена уратснижающая терапия в соответствии с обычным уходом и дозировкой. Это посещение является последним посещением протокола, и пациенты будут наблюдаться в обычном порядке.

Концентрации колхицина, мидазолама, гидроксимидазолама и фексофенадина в плазме будут количественно определять с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (PMID 24295116).

Затем концентрации колхицина в плазме будут коррелировать с активностью CYP3A4 и P-gp, оцениваемой по метаболизму мидазолама и фексофенадина соответственно.

Фенотипирование будет проведено у 34 пациентов, ответивших на колхицин, и у 34 пациентов, не ответивших на колхицин.