Forholdet mellom blodkonsentrasjonen av kolkisin og respons på kolkisinbehandling ved giktutbrudd (COMpARE)

Giktoppblussing er drevet av interleukin (IL)-1β-produksjon og kan behandles med kolkisin, NSAID, kortikoid eller IL-1β-blokkere (PMID 27457514).

Colchicin er en alkaloidforbindelse som forstyrrer cytoskjelettfunksjoner gjennom hemming av mikrotubuluspolymerisering og som følgelig forstyrrer den intracellulære sammenstillingen av det inflammasome NLRP3-komplekset som medierer aktivering av IL-1β (PMID 16407889).

Effekten av kolkisinbehandling ved urinsyregikt varierer mellom 37,5 og 64 % (PMID 3314832; 20131255). Tidligere studie antyder at kolkisineffektivitet er avhengig av maksimal konsentrasjon i blodet (Cmax) (PMID 20131255). Imidlertid må denne hypotesen bekreftes.

Hypotesen for denne studien er at kolkisin Cmax varierer med individuell kolkisin farmakokinetikk og at denne individuelle variasjonen kan forklare variasjonsresponsen til kolkisinbehandling.

Absorpsjonen av oralt administrert kolkisin varierer mellom 24 og 88 % med et gjennomsnitt på 45 %. Etter oral administrering av 1,8 mg kolkisin over 1 time til friske unge voksne, under fastende tilstand, nås således kolkisin Cmax (gjennomsnittlig 6,2 ng/ml) i løpet av en median på 1,8 timer (område 1,0-2,5) (PMID 20131255).

Kolkisin demetyleres til to metabolitter, 2-O-demetylkolkisin og 3-O-demetylkolkisin (henholdsvis 2- og 3-DMC). In vitro-studier har vist at hepatisk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) er involvert i metabolismen av kolkisin til 2- og 3-DMC. Kolkisin er også et substrat for lever og tarm P-glykoprotein (P-gp) transportør.

Kolkisin elimineres i urin og avføring. 40-65 % av oralt administrert kolkisin gjenfinnes uendret i urinen. Enterohepatisk resirkulasjon og biliær utskillelse står for rundt 50 % av kolkisin-elimineringen. Gjennomsnittlig halveringstid er 20 til 40 timer.

Blodkonsentrasjonen av kolkisin avhenger således av nyre- og leverfunksjoner, intestinal absorpsjon og sekresjon, tilstedeværelsen av medikament-legemiddelinteraksjoner og individuelle egenskaper ved CYP3A4- og P-gp-aktiviteter (PMID 21480191).

De individuelle CYP3A4- og P-gp-aktivitetene kan vurderes med spesifikk probe og/eller substrat for disse proteinene i den såkalte fenotypingsanalysen. Ved å bruke mikrodoser av midazolam og fexofenadin kan aktiviteten til henholdsvis CYP3A4 og P-gp bestemmes og deretter karakteriseres den individuelle farmakokinetiske profilen til kolkisin (PMID 24722393).

CYP3A4-aktivitet er gitt av forholdet mellom hydroksy-midazolam/midazolam vurdert 2 timer etter oral administrering av 1 mg midazolam (PMID 24722393).

P-gp-aktivitet er gitt av arealet under kurven (AUC) av en kort kinetikk som måler fexofenadinkonsentrasjoner 2, 3 og 6 timer etter oral administrering av 120 mg (PMID 24722393).

Disse CYP3A4- og P-gp-aktivitetene vil være korrelert med kolkisinkonsentrasjoner i blodet bestemt på forskjellige tidspunkt etter oral administrering av 1,5 mg over 1 time under fastende tilstand.

CYP3A4- og P-gp-fenotypingen vil bli foreslått til alle giktpasienter som opplevde urinsyregikt og som oppfylte inklusjons- og eksklusjonskriteriene.

Deltakerne vil ha 3 besøk:

• V0: inklusjonsbesøk av pasienter som hadde ubehandlet urinsyregikt. Signert samtykke til studien vil bli samlet inn og blodanalyse utført. En blodinnsamling og biobank av serum vil bli gjort ved å bruke blodet som høstes for giktbehandling. Kolkisin vil bli initiert med 1,5 mg over 1 time (1 mg + 0,5 mg)
• V1: behandlingseffektivitet vil bli vurdert 48 timer etter V0 ved hjelp av visuell analog skala (VAS) (0-100) smertemåling. Pasienter som vil ha en bedring av VAS mer enn 50 % av VAS ved baseline vil bli vurdert som respondere på kolkisin. I motsetning til dette vil en forbedring på mindre enn 50 % av baseline VAS anses som ikke-respondere. Giktoppblussingsbehandling vil tilpasses etter pasientrespons. Kolkisinbehandling vil bli stanset etter oppløsning av urinsyregikt
• V2: dette besøket vil bli oppnevnt 1 måned etter V1 (langt nok etter oppløsning av urinsyregikt). Under dette besøket vil CYP3A4 og P-gp fenotyping bli utført. Pasienter vil få kolkisin (1,5 mg over 1 time) og midazolam (1 mg) og fexofenadin (120 mg) oralt. En kinetikk av blodprøver vil bli høstet med totalt 8 tidspunkter fra T0 før legemiddeladministrering til T6 6 timer etter legemiddeladministrering. Ved slutten av fenotypingskinetikken vil uratsenkende terapi bli introdusert i henhold til vanlig pleie og dosering. Dette besøket er det siste besøket i protokollen og pasientene vil bli fulgt opp som vanlig omsorg.

Plasmakonsentrasjoner av kolkisin, midazolam, hydroksymidazolam og fexofenadin vil bli kvantifisert ved væskekromatografi-tandem massespektrometri (PMID 24295116).

Plasmakonsentrasjoner av kolkisin vil da korrelere med CYP3A4- og P-gp-aktiviteter estimert av henholdsvis midazolam og fexofenadinmetabolisme.

Fenotypingen vil bli utført hos 34 colchicin responder og 34 colchicin non-responder pasienter.