Förhållandet mellan blodkoncentrationen av kolkicin och svar på kolkicinbehandling vid gikt (COMpARE)

Giktutbrott drivs av interleukin (IL)-1β-produktion och kan behandlas med kolchicin, NSAID, kortikoider eller IL-1β-blockerare (PMID 27457514).

Colchicin är en alkaloidförening som stör cytoskelettfunktioner genom hämning av mikrotubuluspolymerisation och som följaktligen stör den intracellulära sammansättningen av det inflammasoma NLRP3-komplexet som förmedlar aktivering av IL-1β (PMID 16407889).

Effekten av kolchicinbehandling vid giktutbrott varierar mellan 37,5 och 64 % (PMID 3314832; 20131255). Tidigare studie tyder på att kolchicins effektivitet beror på dess maximala koncentration i blodet (Cmax) (PMID 20131255). Denna hypotes måste dock bekräftas.

Hypotesen för denna studie är att kolchicin Cmax varierar med individuell kolchicins farmakokinetik och att denna individuella variation kan förklara variationssvaret av kolkicinbehandling.

Absorptionen av oralt administrerat kolkicin varierar mellan 24 och 88 % med ett genomsnitt på 45 %. Efter oral administrering av 1,8 mg kolchicin under 1 timme till friska unga vuxna, under fastande tillstånd, nås således kolchicinets Cmax (medelvärde 6,2 ng/ml) inom en median av 1,8 timmar (intervall 1,0-2,5). (PMID 20131255).

Kolchicin demetyleras till två metaboliter, 2-O-demetylkolchicin och 3-O-demetylkolchicin (2- respektive 3-DMC). In vitro-studier har visat att levercytokrom P450 3A4 (CYP3A4) är involverat i metabolismen av kolkicin till 2- och 3-DMC. Kolkicin är också ett substrat för lever och tarm P-glykoprotein (P-gp) transportör.

Kolkicin elimineras i urin och avföring. 40-65 % av oralt administrerat kolkicin återvinns oförändrat i urinen. Enterohepatisk recirkulation och gallutsöndring står för cirka 50 % av kolchicinelimineringen. Den genomsnittliga halveringstiden är 20 till 40 timmar.

Sålunda beror blodkoncentrationen av kolchicin på njur- och leverfunktioner, intestinal absorption och sekretion, närvaron av läkemedelsinteraktioner och individuella egenskaper hos CYP3A4- och P-gp-aktiviteter (PMID 21480191).

De individuella CYP3A4- och P-gp-aktiviteterna kan bedömas med specifik prob och/eller substrat för dessa proteiner i den så kallade fenotypningsanalysen. Med hjälp av mikrodoser av midazolam och fexofenadin kan aktiviteten av CYP3A4 respektive P-gp bestämmas och därefter karakteriseras den individuella farmakokinetiska profilen för kolchicin (PMID 24722393).

CYP3A4-aktiviteten ges av förhållandet hydroxi-midazolam/midazolam bedömt 2 timmar efter en oral administrering av 1 mg midazolam (PMID 24722393).

P-gp-aktivitet ges av arean under kurvan (AUC) för en kort kinetik som mäter fexofenadinkoncentrationer 2, 3 och 6 timmar efter oral administrering av 120 mg (PMID 24722393).

Dessa CYP3A4- och P-gp-aktiviteter kommer att korreleras med kolchicinkoncentrationer i blodet som bestäms vid olika tidpunkter efter en oral administrering av 1,5 mg under 1 timme under fastande tillstånd.

CYP3A4- och P-gp-fenotypning kommer att föreslås för alla giktpatienter som upplevde giktutbrott och som uppfyllde inklusions- och uteslutningskriterierna.

Deltagarna kommer att ha 3 besök:

• V0: inklusionsbesök av patienter som hade obehandlad giktbloss. Undertecknat samtycke till studien kommer att samlas in och blodanalys utförs. En blodinsamling och biobank av serum kommer att göras med hjälp av blodet som skördats för giktvård. Kolchicin kommer att initieras med 1,5 mg under 1 timme (1 mg + 0,5 mg)
• V1: behandlingseffektivitet kommer att bedömas 48 timmar efter V0 med hjälp av Visual Analogue Scale (VAS) (0-100) smärtmätning. Patienter som kommer att få en förbättring av VAS mer än 50 % av VAS vid baslinjen kommer att betraktas som svar på kolchicin. Däremot kommer en förbättring på mindre än 50 % av baslinjens VAS att betraktas som icke-svarare. Giktbehandling kommer att anpassas efter patientens svar. Kolkicinbehandling kommer att avbrytas efter upplösning av gikt
• V2: detta besök kommer att utses 1 månad efter V1 (tillräckligt långt efter upplösning av giktutbrott). Under detta besök kommer CYP3A4 och P-gp fenotypning att utföras. Patienterna kommer att få kolchicin (1,5 mg under 1 timme) och midazolam (1 mg) och fexofenadin (120 mg) oralt. En kinetik av blodprover kommer att skördas med totalt 8 tidpunkter från T0 före läkemedelsadministrering till T6 6 timmar efter läkemedelsadministrering. I slutet av fenotypningskinetiken kommer uratsänkande behandling att införas enligt vanlig skötsel och dosering. Detta besök är det sista besöket i protokollet och patienterna kommer att följas upp som vanligt.

Plasmakoncentrationer av kolchicin, midazolam, hydroximidazolam och fexofenadin kommer att kvantifieras med vätskekromatografi-tandem masspektrometri (PMID 24295116).

Plasmakoncentrationer av kolchicin kommer sedan att korrelera med CYP3A4- och P-gp-aktiviteter uppskattade av midazolam respektive fexofenadinmetabolism.

Fenotypningen kommer att utföras på 34 patienter som svarar mot kolchicin och 34 patienter som inte svarar på kolchicin.