통풍 발적에서 콜히친의 혈중 농도와 콜히친 치료에 대한 반응의 관계 (COMpARE)

통풍 발적은 인터루킨(IL)-1β 생산에 의해 유발되며 콜히친, NSAID, 코르티코이드 또는 IL-1β 차단제로 치료할 수 있습니다(PMID 27457514).

콜히친은 미세소관 중합의 억제를 통해 세포골격 기능을 방해하고 결과적으로 IL-1β의 활성화를 매개하는 인플라마좀 NLRP3 복합체의 세포내 조립을 방해하는 알칼로이드 화합물입니다(PMID 16407889).

통풍 발적에서 콜히친 치료의 효능은 37.5~64% 사이에서 다양합니다(PMID 3314832; 20131255). 이전 연구는 콜히친 효율이 혈액 최대 농도(Cmax)에 의존한다고 제안합니다(PMID 20131255). 그러나 이 가설은 확인이 필요합니다.

이 연구의 가설은 콜히친 Cmax가 개별 콜히친 약동학에 따라 다르며 이러한 개별적 변동이 콜히친 치료의 변동 반응을 설명할 수 있다는 것입니다.

경구 투여된 콜히친의 흡수는 평균 45%로 24~88% 사이에서 다양합니다. 따라서 건강한 젊은 성인에게 1시간에 걸쳐 1.8mg 콜히친을 경구 투여한 후, 공복 상태에서 콜히친 Cmax(평균 6.2ng/ml)는 중앙값 1.8시간(범위 1.0-2.5) 내에 도달합니다. (PMID 20131255).

콜히친은 2개의 대사산물인 2-O-데메틸콜히친 및 3-O-데메틸콜히친(각각 2- 및 3-DMC)으로 탈메틸화됩니다. 체외 연구에서 간 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)가 콜히친에서 2- 및 3-DMC로의 대사에 관여하는 것으로 나타났습니다. 콜히친은 또한 간 및 장 P-당단백질(P-gp) 수송체의 기질입니다.

콜히친은 소변과 대변으로 배설됩니다. 경구 투여된 콜히친의 40-65%는 소변에서 변화 없이 회수됩니다. 장간 재순환 및 담즙 배설은 콜히친 제거의 약 50%를 차지합니다. 평균 반감기 제거는 20~40시간입니다.

따라서 콜히친의 혈중 농도는 신장 및 간 기능, 장 흡수 및 분비, 약물-약물 상호작용의 존재 및 CYP3A4 및 P-gp 활성의 개별 특성에 따라 달라집니다(PMID 21480191).

개별 CYP3A4 및 P-gp 활성은 소위 표현형 분석에서 이러한 단백질의 특정 프로브 및/또는 기질로 평가할 수 있습니다. 따라서, 미다졸람 및 펙소페나딘의 미량 투여량을 사용하여 CYP3A4 및 P-gp의 활성을 각각 결정할 수 있고, 이어서 콜히친의 개별 약동학 프로필을 특성화할 수 있습니다(PMID 24722393).

CYP3A4 활성은 미다졸람 1mg(PMID 24722393)의 경구 투여 후 2시간 후에 평가된 하이드록시-미다졸람/미다졸람의 비율로 제공됩니다.

P-gp 활성은 120mg(PMID 24722393)의 경구 투여 후 2, 3 및 6시간에서 펙소페나딘 농도를 측정하는 짧은 동역학의 곡선 아래 면적(AUC)으로 제공됩니다.

이러한 CYP3A4 및 P-gp 활성은 공복 상태에서 1시간에 걸쳐 1.5mg을 경구 투여한 후 다른 시점에서 결정된 혈중 콜히친 농도와 상관관계가 있을 것입니다.

CYP3A4 및 P-gp 표현형은 통풍 발적을 경험하고 포함 및 제외 기준을 충족하는 모든 통풍 환자에게 제안됩니다.

참가자는 3회 방문합니다.

• V0: 치료되지 않은 통풍 발적 환자의 포함 방문. 연구에 대한 서명된 동의서를 수집하고 혈액 분석을 수행합니다. 통풍 치료를 위해 채취한 혈액을 이용하여 채혈 및 혈청의 바이오뱅크를 실시합니다. 콜히친은 1시간에 걸쳐 1.5mg(1mg + 0.5mg)으로 시작합니다.
• V1: 치료 효율은 시각적 아날로그 척도(VAS)(0-100) 통증 측정을 사용하여 V0 후 48시간에 평가됩니다. 기준선 VAS의 50% 이상 VAS가 개선되는 환자는 콜히친에 대한 반응자로 간주됩니다. 대조적으로, 기준선 VAS의 50% 미만의 개선은 비반응자로 간주될 것이다. 통풍 발적 치료는 환자의 반응에 따라 조정됩니다. 통풍 발적 해결 후 콜히친 치료 중단
• V2: 이 방문은 V1 후 1개월에 지정됩니다(통풍 발적 해결 후 충분한 시간). 이 방문 동안 CYP3A4 및 P-gp 표현형 분석이 수행됩니다. 환자는 콜히친(1시간 동안 1.5mg), 미다졸람(1mg) 및 펙소페나딘(120mg)을 경구 투여받게 됩니다. 약물 투여 전 T0부터 약물 투여 6시간 후 T6까지 총 8개의 시점에서 혈액 샘플의 역학을 수집할 것입니다. phenotyping kinetic이 끝나면 일반적인 관리 및 용량에 따라 요산염 저하 요법이 도입됩니다. 이 방문은 프로토콜의 마지막 방문이며 환자는 일반적인 치료로 후속 조치를 받게 됩니다.

콜히친, 미다졸람, 하이드록시미다졸람 및 펙소페나딘의 혈장 농도는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(PMID 24295116)으로 정량화됩니다.

그러면 콜히친의 혈장 농도는 미다졸람 및 펙소페나딘 대사에 의해 각각 추정되는 CYP3A4 및 P-gp 활성과 상관관계가 있을 것입니다.

표현형 분석은 34명의 콜히친 반응자 및 34명의 콜히친 비반응자 환자에서 수행될 것이다.