Związek między stężeniem kolchicyny we krwi a odpowiedzią na leczenie kolchicyną w zaostrzeniu dny moczanowej (COMpARE)

Zaostrzenie dny moczanowej jest spowodowane wytwarzaniem interleukiny (IL)-1β i można je leczyć kolchicyną, NLPZ, kortykoidami lub blokerami IL-1β (PMID 27457514).

Kolchicyna jest związkiem alkaloidowym, który zaburza funkcje cytoszkieletu poprzez hamowanie polimeryzacji mikrotubul iw konsekwencji zakłóca wewnątrzkomórkowe składanie kompleksu inflamasomu NLRP3, który pośredniczy w aktywacji IL-1β (PMID 16407889).

Skuteczność leczenia kolchicyną w zaostrzeniu dny moczanowej waha się od 37,5 do 64% (PMID 3314832; 20131255). Poprzednie badanie sugeruje, że skuteczność kolchicyny zależy od jej maksymalnego stężenia we krwi (Cmax) (PMID 20131255). Hipoteza ta wymaga jednak potwierdzenia.

Hipoteza tego badania jest taka, że ​​Cmax kolchicyny zmienia się w zależności od indywidualnej farmakokinetyki kolchicyny i że ta indywidualna zmienność może wyjaśniać zmienną odpowiedź na leczenie kolchicyną.

Wchłanianie kolchicyny podanej doustnie waha się od 24 do 88%, średnio 45%. Tak więc, po podaniu doustnym 1,8 mg kolchicyny w ciągu 1 godziny zdrowym, młodym dorosłym osobom na czczo, Cmax kolchicyny (średnio 6,2 ng/ml) jest osiągane w ciągu średnio 1,8 godziny (zakres 1,0-2,5). (IDID 20131255).

Kolchicyna jest demetylowana do dwóch metabolitów, 2-O-demetylokolchicyny i 3-O-demetylokolchicyny (odpowiednio 2- i 3-DMC). Badania in vitro wykazały, że wątrobowy cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) bierze udział w metabolizmie kolchicyny do 2- i 3-DMC. Kolchicyna jest także substratem wątrobowego i jelitowego transportera P-glikoproteiny (P-gp).

Kolchicyna jest wydalana z moczem i kałem. 40-65% kolchicyny podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Recyrkulacja jelitowo-wątrobowa i wydalanie z żółcią odpowiadają za około 50% eliminacji kolchicyny. Średni okres półtrwania eliminacji wynosi od 20 do 40 godzin.

Tak więc stężenie kolchicyny we krwi zależy od funkcji nerek i wątroby, wchłaniania i wydzielania jelitowego, obecności interakcji lek-lek oraz indywidualnych cech aktywności CYP3A4 i P-gp (PMID 21480191).

Poszczególne aktywności CYP3A4 i P-gp można ocenić za pomocą specyficznej sondy i/lub substratu tych białek w tak zwanym teście fenotypowania. Tak więc, stosując mikrodawki midazolamu i feksofenadyny, można określić aktywność odpowiednio CYP3A4 i P-gp, a następnie scharakteryzować indywidualny profil farmakokinetyczny kolchicyny (PMID 24722393).

Aktywność CYP3A4 określa stosunek hydroksymidazolamu do midazolamu oceniany 2 godziny po doustnym podaniu 1 mg midazolamu (PMID 24722393).

Aktywność P-gp jest określona przez pole pod krzywą (AUC) krótkiej kinetyki, która mierzy stężenia feksofenadyny po 2, 3 i 6 godzinach po podaniu doustnym 120 mg (PMID 24722393).

Te aktywności CYP3A4 i P-gp będą skorelowane ze stężeniami kolchicyny we krwi określonymi w różnych punktach czasowych po doustnym podaniu 1,5 mg w ciągu 1 godziny na czczo.

Fenotypowanie CYP3A4 i P-gp zostanie zaproponowane wszystkim pacjentom z dną moczanową, u których wystąpił zaostrzenie dny i którzy spełnili kryteria włączenia i wyłączenia.

Uczestnicy będą mieli 3 wizyty:

• V0: wizyta włączenia pacjentów z nieleczonym zaostrzeniem dny moczanowej. Zostanie zebrana podpisana zgoda na badanie i wykonana analiza krwi. Z krwi pobranej do leczenia dny moczanowej zostanie wykonane pobranie krwi i biobank surowicy. Kolchicyna zostanie rozpoczęta od dawki 1,5 mg w ciągu 1 godziny (1 mg + 0,5 mg)
• V1: skuteczność leczenia zostanie oceniona 48 godzin po V0 przy użyciu wizualnej skali analogowej (VAS) (0-100) pomiaru bólu. Pacjenci, u których uzyska się poprawę VAS o ponad 50% wyjściowego VAS, zostaną uznani za odpowiadających na kolchicynę. W przeciwieństwie do tego, poprawa mniejsza niż 50% wyjściowego VAS zostanie uznana za brak odpowiedzi. Leczenie zaostrzenia dny moczanowej zostanie dostosowane w zależności od reakcji pacjenta. Leczenie kolchicyną zostanie przerwane po ustąpieniu zaostrzenia dny moczanowej
• V2: ta wizyta zostanie wyznaczona 1 miesiąc po V1 (wystarczająco długo po ustąpieniu zaostrzenia dny moczanowej). Podczas tej wizyty zostanie przeprowadzone fenotypowanie CYP3A4 i P-gp. Pacjenci otrzymają doustnie kolchicynę (1,5 mg w ciągu 1 godziny) i midazolam (1 mg) oraz feksofenadynę (120 mg). Kinetyka próbek krwi zostanie zebrana w sumie w 8 punktach czasowych od T0 przed podaniem leku do T6 6 godzin po podaniu leku. Pod koniec fenotypowania zostanie wprowadzona terapia kinetyczna, obniżająca moczan, zgodnie ze zwykłą opieką i dawkowaniem. Ta wizyta jest ostatnią wizytą w protokole, a pacjenci będą obserwowani jak zwykle.

Stężenia kolchicyny, midazolamu, hydroksymidazolamu i feksofenadyny w osoczu zostaną określone ilościowo za pomocą chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (PMID 24295116).

Stężenia kolchicyny w osoczu będą zatem skorelowane z aktywnością CYP3A4 i P-gp oszacowaną odpowiednio na podstawie metabolizmu midazolamu i feksofenadyny.

Fenotypowanie zostanie przeprowadzone u 34 pacjentów reagujących na kolchicynę i 34 pacjentów niereagujących na kolchicynę.