Veren kolkisiinin pitoisuuden ja kolkisiinihoitovasteen välinen suhde kihtitulehduksessa (COMpARE)

Kihdin pahenemista ohjaa interleukiinin (IL)-1β tuotanto, ja sitä voidaan hoitaa kolkisiinilla, NSAID:lla, kortikoidilla tai IL-1β-salpaajilla (PMID 27457514).

Kolkisiini on alkaloidiyhdiste, joka häiritsee sytoskeletaalin toimintaa estämällä mikrotubulusten polymerisaatiota ja häiritsee siten tulehduksellisen NLRP3-kompleksin solunsisäistä kokoonpanoa, joka välittää IL-1β:n aktivaatiota (PMID 16407889).

Kolkisiinihoidon tehokkuus kihdin pahenemisessa vaihtelee välillä 37,5-64 % (PMID 3314832; 20131255). Aikaisempi tutkimus viittaa siihen, että kolkisiinin tehokkuus riippuu sen veren maksimipitoisuudesta (Cmax) (PMID 20131255). Tämä hypoteesi on kuitenkin vahvistettava.

Tämän tutkimuksen hypoteesi on, että kolkisiinin Cmax vaihtelee yksittäisen kolkisiinin farmakokinetiikan mukaan ja että tämä yksilöllinen vaihtelu voi selittää kolkisiinihoidon vaihteluvasteen.

Suun kautta annetun kolkisiinin imeytyminen vaihtelee välillä 24-88 %, keskimäärin 45 %. Näin ollen, kun terveille nuorille aikuisille on annettu suun kautta 1,8 mg kolkisiinia 1 tunnin aikana paastotilassa, kolkisiinin Cmax (keskiarvo 6,2 ng/ml) saavutetaan mediaaniin 1,8 tunnissa (vaihteluväli 1,0-2,5). (PMID 20131255).

Kolkisiini demetyloituu kahdeksi metaboliitiksi, 2-O-demetyylikolkisiiniksi ja 3-O-demetyylikolkisiiniksi (2- ja 3-DMC, vastaavasti). In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että maksan sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) osallistuu kolkisiinin metaboliaan 2- ja 3-DMC:ksi. Kolkisiini on myös maksan ja suoliston P-glykoproteiinin (P-gp) kuljettajan substraatti.

Kolkisiini erittyy virtsaan ja ulosteeseen. 40-65 % suun kautta annetusta kolkisiinista erittyy muuttumattomana virtsaan. Enterohepaattinen kierrätys ja sappieritys muodostavat noin 50 % kolkisiinin eliminaatiosta. Keskimääräinen puoliintumisaika on 20-40 tuntia.

Siten kolkisiinipitoisuus veressä riippuu munuaisten ja maksan toiminnoista, imeytymisestä ja erittymisestä suolistossa, lääkeaineiden välisten yhteisvaikutusten esiintymisestä sekä CYP3A4- ja P-gp-aktiivisuuden yksilöllisistä ominaisuuksista (PMID 21480191).

Yksittäiset CYP3A4- ja P-gp-aktiivisuudet voidaan arvioida näiden proteiinien spesifisellä koettimella ja/tai substraatilla niin kutsutussa fenotyyppimäärityksessä. Siten käyttämällä midatsolaamin ja feksofenadiinin mikroannosta voidaan määrittää CYP3A4:n ja vastaavasti P-gp:n aktiivisuus ja sen jälkeen karakterisoida kolkisiinin yksilöllinen farmakokineettinen profiili (PMID 24722393).

CYP3A4-aktiivisuus saadaan hydroksimidatsolaamin/midatsolaamin suhteesta, joka on arvioitu 2 tuntia 1 mg:n midatsolaamin (PMID 24722393) oraalisen annon jälkeen.

P-gp-aktiivisuus saadaan käyrän alla olevalla pinta-alalla (AUC), joka mittaa feksofenadiinipitoisuudet 2, 3 ja 6 tunnin kuluttua sen oraalisen 120 mg:n antamisen jälkeen (PMID 24722393).

Nämä CYP3A4- ja P-gp-aktiivisuudet korreloivat veren kolkisiinipitoisuuksien kanssa, jotka on määritetty eri ajankohtina sen jälkeen, kun 1,5 mg:n annos on annettu suun kautta 1 tunnin aikana paastotilassa.

CYP3A4- ja P-gp-fenotyypitystä ehdotetaan kaikille kihtipotilaille, joilla on esiintynyt kihdin pahenemista ja jotka täyttivät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit.

Osallistujat saavat 3 käyntiä:

• V0: inkluusiokäynti potilailla, joilla oli hoitamaton kihti. Allekirjoitettu suostumus tutkimukseen kerätään ja verikoe suoritetaan. Verenotto ja seerumin biopankki tehdään kihdin hoitoon kerätystä verestä. Kolkisiini aloitetaan annoksella 1,5 mg 1 tunnin aikana (1 mg + 0,5 mg)
• V1: Hoidon tehokkuus arvioidaan 48 tuntia V0:n jälkeen käyttämällä visuaalisen analogisen asteikon (VAS) (0-100) kipumittausta. Potilaiden, joiden VAS paranee yli 50 % lähtötilanteen VAS:sta, katsotaan reagoivan kolkisiiniin. Sitä vastoin parannus, joka on alle 50 % lähtötason VAS:sta, katsotaan reagoimattomaksi. Kihdin pahenemishoito mukautetaan potilaan vasteen mukaan. Kolkisiinihoito lopetetaan kihdin pahenemisen jälkeen
• V2: tämä käynti määrätään 1 kuukauden kuluttua V1:stä (riittävän pitkälle kihdin pahenemisen jälkeen). Tämän käynnin aikana suoritetaan CYP3A4- ja P-gp-fenotyypitys. Potilaat saavat kolkisiinia (1,5 mg 1 tunnin aikana) ja midatsolaamia (1 mg) ja feksofenadiinia (120 mg) suun kautta. Verinäytteiden kinetiikka kerätään yhteensä 8 aikapisteellä T0:sta ennen lääkkeen antamista T6:een 6 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen. Fenotyypityskinetiikan lopussa aloitetaan uraattia alentava hoito tavanomaisen hoidon ja annostuksen mukaisesti. Tämä käynti on pöytäkirjan viimeinen käynti ja potilaita seurataan normaalisti.

Kolkisiinin, midatsolaamin, hydroksimidatsolaamin ja feksofenadiinin pitoisuudet plasmassa määritetään nestekromatografia-tandem-massaspektrometrialla (PMID 24295116).

Plasman kolkisiinipitoisuudet korreloivat CYP3A4- ja P-gp-aktiivisuuksiin, jotka on arvioitu midatsolaamin ja feksofenadiinin metabolian perusteella.

Fenotyypitys suoritetaan 34 kolkisiinille reagoivalle potilaalle ja 34 kolkisiinille ei-vastepotilaalle.