痛风发作时秋水仙碱血药浓度与秋水仙碱治疗反应的关系 (COMpARE)

痛风发作是由白细胞介素 (IL)-1β 的产生驱动的，可以通过秋水仙碱、NSAID、皮质激素或 IL-1β 阻滞剂 (PMID 27457514) 进行治疗。

秋水仙碱是一种生物碱化合物，可通过抑制微管聚合来破坏细胞骨架功能，从而干扰介导 IL-1β (PMID 16407889) 激活的炎性体 NLRP3 复合物的细胞内组装。

秋水仙碱治疗痛风发作的疗效在 37.5% 到 64% 之间变化 (PMID 3314832；20131255)。 先前的研究表明，秋水仙碱的有效性取决于其血液最大浓度 (Cmax) (PMID 20131255)。 然而，这个假设需要得到证实。

本研究假设秋水仙碱 Cmax 随个体秋水仙碱药代动力学而变化，这种个体差异可以解释秋水仙碱治疗的差异反应。

口服秋水仙碱的吸收率在 24% 到 88% 之间变化，平均为 45%。 因此，在禁食条件下，健康年轻人在 1 小时内口服 1.8 mg 秋水仙碱后，秋水仙碱 Cmax（平均 6.2 ng/ml）在中位数 1.8 小时（范围 1.0-2.5）内达到 （PMID 20131255）。

秋水仙碱去甲基化为两种代谢物，2-O-去甲基秋水仙碱和 3-O-去甲基秋水仙碱（分别为 2-和 3-DMC）。 体外研究表明，肝细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 参与秋水仙碱代谢为 2- 和 3-DMC。 Colchicine 也是肝脏和肠道 P-糖蛋白 (P-gp) 转运体的底物。

秋水仙碱在尿液和粪便中消失。 40-65% 的口服秋水仙碱在尿液中以原形回收。 肠肝再循环和胆汁排泄约占秋水仙碱消除的 50%。 平均半衰期消除为 20 至 40 小时。

因此，秋水仙碱的血液浓度取决于肾脏和肝脏功能、肠道吸收和分泌、药物间相互作用的存在以及 CYP3A4 和 P-gp 活性的个体特征 (PMID 21480191)。

在所谓的表型分析中，可以使用这些蛋白质的特定探针和/或底物评估单个 CYP3A4 和 P-gp 活性。 因此，使用微剂量的咪达唑仑和非索非那定，可以分别测定 CYP3A4 和 P-gp 的活性，随后表征秋水仙碱的个体药代动力学特征 (PMID 24722393)。

CYP3A4 活性通过在口服 1 mg 咪达唑仑 (PMID 24722393) 后 2 小时评估的羟基咪达唑仑/咪达唑仑比率给出。

P-gp 活性由短动力学曲线下面积 (AUC) 给出，该动力学测量非索非那定口服给药 120 mg 后 2、3 和 6 小时的浓度 (PMID 24722393)。

这些 CYP3A4 和 P-gp 活性将与在禁食条件下口服 1.5 mg 超过 1 小时后不同时间点测定的血液秋水仙碱浓度相关。

CYP3A4 和 P-gp 表型将被推荐给所有经历过痛风发作并满足纳入和排除标准的痛风患者。

参与者将有 3 次访问：

• V0：未经治疗的痛风发作患者的纳入访视。 将收集签署的研究同意书并进行血液分析。 将使用为痛风护理采集的血液进行血液采集和血清生物库。 秋水仙碱将在 1 小时内以 1.5 毫克开始（1 毫克 + 0.5 毫克）
• V1：将在 V0 后 48 小时使用视觉模拟量表 (VAS) (0-100) 疼痛测量来评估治疗效率。 VAS 改善超过基线 VAS 50% 的患者将被视为对秋水仙碱有反应。 相反，低于基线 VAS 50% 的改善将被视为无反应者。 痛风发作治疗将根据患者反应进行调整。 痛风发作消退后将停止秋水仙碱治疗
• V2：这次访问将在 V1 后 1 个月指定（在痛风发作消退后足够远）。 在这次访问期间，将进行 CYP3A4 和 P-gp 表型分析。 患者将口服秋水仙碱（1.5 毫克超过 1 小时）和咪达唑仑（1 毫克）和非索非那定（120 毫克）。 从给药前的 T0 到给药后 6 小时的 T6，总共收集 8 个时间点的血样动力学。 在表型动力学结束时，将根据常规护理和剂量引入降尿酸治疗。 这次访问是该协议的最后一次访问，患者将按照常规护理进行随访。

秋水仙碱、咪达唑仑、羟基咪达唑仑和非索非那定的血浆浓度将通过液相色谱-串联质谱法 (PMID 24295116) 进行量化。

然后，秋水仙碱的血浆浓度将分别与咪达唑仑和非索非那定代谢估计的 CYP3A4 和 P-gp 活性相关。

将在 34 名秋水仙碱应答患者和 34 名秋水仙碱无应答患者中进行表型分析。