Relation entre la concentration sanguine de colchicine et la réponse au traitement à la colchicine dans la crise de goutte (COMpARE)

La poussée de goutte est provoquée par la production d'interleukine (IL)-1β et peut être traitée par la colchicine, les AINS, les corticoïdes ou les bloqueurs de l'IL-1β (PMID 27457514).

La colchicine est un composé alcaloïde qui perturbe les fonctions du cytosquelette en inhibant la polymérisation des microtubules et interfère par conséquent avec l'assemblage intracellulaire du complexe inflammasome NLRP3 qui médie l'activation de l'IL-1β (PMID 16407889).

L'efficacité du traitement à la colchicine dans les poussées de goutte varie entre 37,5 et 64 % (PMID 3314832 ; 20131255). Une étude antérieure suggère que l'efficacité de la colchicine repose sur sa concentration sanguine maximale (Cmax) (PMID 20131255). Cependant cette hypothèse demande à être confirmée.

L'hypothèse de cette étude est que la Cmax de la colchicine varie avec la pharmacocinétique individuelle de la colchicine et que cette variation individuelle peut expliquer la réponse variable du traitement à la colchicine.

L'absorption de la colchicine administrée par voie orale varie entre 24 et 88% avec une moyenne de 45%. Ainsi, suite à l'administration orale de 1,8 mg de colchicine pendant 1 heure à de jeunes adultes en bonne santé, à jeun, la Cmax de la colchicine (moyenne 6,2 ng/ml) est atteinte en une médiane de 1,8 heures (intervalle 1,0-2,5) (PMID 20131255).

La colchicine est déméthylée en deux métabolites, la 2-O-déméthylcolchicine et la 3-O-déméthylcolchicine (2- et 3-DMC, respectivement). Des études in vitro ont montré que le cytochrome hépatique P450 3A4 (CYP3A4) est impliqué dans le métabolisme de la colchicine en 2- et 3-DMC. La colchicine est également un substrat du transporteur hépatique et intestinal de la glycoprotéine P (P-gp).

La colchicine est éliminée dans les urines et les selles. 40 à 65 % de la colchicine administrée par voie orale est retrouvée inchangée dans les urines. La recirculation entérohépatique et l'excrétion biliaire représentent environ 50 % de l'élimination de la colchicine. La demi-vie moyenne d'élimination est de 20 à 40 heures.

Ainsi, la concentration sanguine de colchicine dépend des fonctions rénales et hépatiques, de l'absorption et de la sécrétion intestinales, de la présence d'interactions médicamenteuses et des caractéristiques individuelles des activités du CYP3A4 et de la P-gp (PMID 21480191).

Les activités individuelles du CYP3A4 et de la P-gp peuvent être évaluées avec une sonde et/ou un substrat spécifique de ces protéines dans le test dit de phénotypage. Ainsi, en utilisant des microdoses de midazolam et de fexofénadine, l'activité du CYP3A4 et de la P-gp, respectivement, peut être déterminée et ensuite le profil pharmacocinétique individuel de la colchicine caractérisé (PMID 24722393).

L'activité du CYP3A4 est donnée par le rapport hydroxy-midazolam/midazolam évalué 2 heures après une administration orale de 1 mg de midazolam (PMID 24722393).

L'activité de la P-gp est donnée par l'aire sous la courbe (AUC) d'une courte cinétique qui mesure les concentrations de fexofenadine à 2, 3 et 6 heures après son administration orale de 120 mg (PMID 24722393).

Ces activités CYP3A4 et P-gp seront corrélées avec les concentrations sanguines de colchicine déterminées à différents moments après une administration orale de 1,5 mg pendant 1 heure à jeun.

Le phénotypage CYP3A4 et P-gp sera proposé à tous les patients goutteux ayant présenté une poussée de goutte et remplissant les critères d'inclusion et d'exclusion.

Les participants auront 3 visites :

• V0 : visite d'inclusion des patients ayant eu une poussée de goutte non traitée. Le consentement signé à l'étude sera recueilli et une analyse de sang effectuée. Une collecte de sang et une biobanque de sérum seront réalisées à partir du sang prélevé pour les soins de la goutte. La colchicine sera initiée à 1,5 mg sur 1 heure (1 mg + 0,5 mg)
• V1 : l'efficacité du traitement sera évaluée 48 h après V0 à l'aide de la mesure de la douleur sur l'échelle visuelle analogique (EVA) (0-100). Les patients qui auront une amélioration de l'EVA supérieure à 50% de l'EVA de base seront considérés comme répondeurs à la colchicine. En revanche, une amélioration inférieure à 50 % de l'EVA de base sera considérée comme non-répondeur. Le traitement des poussées de goutte sera adapté en fonction de la réponse du patient. Le traitement à la colchicine sera arrêté après la résolution de la poussée de goutte
• V2 : cette visite sera fixée 1 mois après V1 (assez loin après résolution de la poussée de goutte). Au cours de cette visite, le phénotypage CYP3A4 et P-gp sera effectué. Les patients recevront de la colchicine (1,5 mg pendant 1 heure) et du midazolam (1 mg) et de la fexofénadine (120 mg) par voie orale. Une cinétique d'échantillons de sang sera récoltée avec un total de 8 points dans le temps à partir de T0 avant l'administration du médicament jusqu'à T6 6 heures après l'administration du médicament. A l'issue de la cinétique de phénotypage, un traitement hypouricémiant sera instauré selon les soins et la posologie habituels. Cette visite est la dernière visite du protocole et les patients seront suivis comme les soins habituels.

Les concentrations plasmatiques de colchicine, de midazolam, d'hydroxymidazolam et de fexofénadine seront quantifiées par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem (PMID 24295116).

Les concentrations plasmatiques de colchicine seront alors corrélées aux activités du CYP3A4 et de la P-gp estimées par le métabolisme du midazolam et de la fexofénadine, respectivement.

Le phénotypage sera réalisé chez 34 patients répondeurs à la colchicine et 34 patients non répondeurs à la colchicine.