Relação entre a concentração sanguínea de colchicina e a resposta ao tratamento com colchicina na crise de gota (COMpARE)

O surto de gota é impulsionado pela produção de interleucina (IL)-1β e pode ser tratado por colchicina, AINE, corticoide ou bloqueadores de IL-1β (PMID 27457514).

A colchicina é um composto alcaloide que interrompe as funções do citoesqueleto por meio da inibição da polimerização dos microtúbulos e, consequentemente, interfere na montagem intracelular do complexo inflamassoma NLRP3 que medeia a ativação da IL-1β (PMID 16407889).

A eficácia do tratamento com colchicina no surto de gota varia entre 37,5 e 64% (PMID 3314832; 20131255). Um estudo anterior sugere que a eficiência da colchicina depende de sua concentração máxima no sangue (Cmax) (PMID 20131255). No entanto, esta hipótese precisa ser confirmada.

A hipótese deste estudo sustenta que a Cmax da colchicina varia com a farmacocinética individual da colchicina e que esta variação individual pode explicar a variação da resposta do tratamento com colchicina.

A absorção da colchicina administrada por via oral varia entre 24 e 88% com uma média de 45%. Assim, após a administração oral de 1,8 mg de colchicina durante 1 hora a adultos jovens saudáveis, em jejum, a Cmax da colchicina (média de 6,2 ng/ml) é atingida em média 1,8 horas (intervalo 1,0-2,5). (PMID 20131255).

A colchicina é desmetilada em dois metabólitos, 2-O-demetilcolchicina e 3-O-demetilcolchicina (2- e 3-DMC, respectivamente). Estudos in vitro demonstraram que o citocromo hepático P450 3A4 (CYP3A4) está envolvido no metabolismo da colchicina em 2- e 3-DMC. A colchicina também é um substrato do transportador hepático e intestinal da glicoproteína P (P-gp).

A colchicina é eliminada na urina e nas fezes. 40-65% da colchicina administrada por via oral é recuperada inalterada na urina. A recirculação entero-hepática e a excreção biliar são responsáveis ​​por cerca de 50% da eliminação da colchicina. A meia-vida média de eliminação é de 20 a 40 horas.

Assim, a concentração sanguínea de colchicina depende das funções renal e hepática, absorção e secreção intestinal, presença de interações medicamentosas e características individuais das atividades de CYP3A4 e P-gp (PMID 21480191).

As atividades individuais de CYP3A4 e P-gp podem ser avaliadas com sonda específica e/ou substrato dessas proteínas no chamado ensaio de fenotipagem. Assim, usando microdose de midazolam e fexofenadina, a atividade de CYP3A4 e P-gp, respectivamente, pode ser determinada e, subsequentemente, o perfil farmacocinético individual da colchicina caracterizado (PMID 24722393).

A atividade do CYP3A4 é dada pela proporção de hidroxi-midazolam/midazolam avaliada 2 horas após uma administração oral de 1 mg de midazolam (PMID 24722393).

A atividade da P-gp é dada pela área sob a curva (AUC) de uma cinética curta que mede as concentrações de fexofenadina em 2, 3 e 6 horas após sua administração oral de 120 mg (PMID 24722393).

Essas atividades de CYP3A4 e P-gp serão correlacionadas com as concentrações sanguíneas de colchicina determinadas em diferentes momentos após uma administração oral de 1,5 mg durante 1 hora em jejum.

A fenotipagem CYP3A4 e P-gp será proposta a todos os pacientes gotosos que apresentaram crise de gota e que preencheram os critérios de inclusão e exclusão.

Os participantes terão 3 visitas:

• V0: visita de inclusão de pacientes que tiveram crise de gota não tratada. O consentimento assinado para o estudo será coletado e a análise de sangue será realizada. Uma coleta de sangue e um biobanco de soro serão feitos usando o sangue coletado para tratamento de gota. A colchicina será iniciada em 1,5 mg durante 1 hora (1 mg + 0,5 mg)
• V1: a eficiência do tratamento será avaliada 48 h após V0 por meio da escala visual analógica (VAS) (0-100) de medição da dor. Os pacientes que apresentarem uma melhora de VAS superior a 50% da VAS basal serão considerados respondedores à colchicina. Em contraste, uma melhoria inferior a 50% da VAS basal será considerada como não respondedora. O tratamento do surto de gota será adaptado de acordo com a resposta do paciente. O tratamento com colchicina será interrompido após a resolução do surto de gota
• V2: esta consulta será marcada 1 mês após V1 (suficientemente após a resolução do surto de gota). Durante esta visita, a fenotipagem CYP3A4 e P-gp será realizada. Os pacientes receberão colchicina (1,5 mg em 1 hora) e midazolam (1 mg) e fexofenadina (120 mg) por via oral. Uma cinética de amostras de sangue será coletada com um total de 8 pontos de tempo de T0 antes da administração do medicamento a T6 6 horas após a administração do medicamento. No final da cinética de fenotipagem, a terapia de redução de urato será introduzida de acordo com os cuidados e dosagens usuais. Esta visita é a última visita do protocolo e os pacientes serão acompanhados como de costume.

As concentrações plasmáticas de colchicina, midazolam, hidroximidazolam e fexofenadina serão quantificadas por cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem (PMID 24295116).

As concentrações plasmáticas de colchicina serão então correlacionadas com as atividades de CYP3A4 e P-gp estimadas pelo metabolismo de midazolam e fexofenadina, respectivamente.

A fenotipagem será realizada em 34 pacientes respondedores à colchicina e 34 não respondedores à colchicina.