Relación entre la concentración sanguínea de colchicina y la respuesta al tratamiento con colchicina en brotes de gota (COMpARE)

El brote de gota es impulsado por la producción de interleucina (IL)-1β y puede tratarse con colchicina, AINE, corticoides o bloqueadores de IL-1β (PMID 27457514).

La colchicina es un compuesto alcaloide que interrumpe las funciones del citoesqueleto a través de la inhibición de la polimerización de los microtúbulos y, en consecuencia, interfiere con el ensamblaje intracelular del complejo inflamasoma NLRP3 que media la activación de IL-1β (PMID 16407889).

La eficacia del tratamiento con colchicina en el brote de gota varía entre el 37,5 y el 64 % (PMID 3314832; 20131255). Un estudio anterior sugiere que la eficacia de la colchicina se basa en su concentración máxima en sangre (Cmax) (PMID 20131255). Sin embargo, esta hipótesis necesita ser confirmada.

La hipótesis de este estudio sostiene que la colchicina Cmax varía con la farmacocinética individual de la colchicina y que esta variación individual puede explicar la respuesta variable del tratamiento con colchicina.

La absorción de colchicina administrada por vía oral varía entre 24 y 88% con un promedio de 45%. Por tanto, tras la administración oral de 1,8 mg de colchicina durante 1 hora a adultos jóvenes sanos, en ayunas, la Cmax de colchicina (media 6,2 ng/ml) se alcanza en una mediana de 1,8 horas (rango 1,0-2,5). (PMID 20131255).

La colchicina se desmetila a dos metabolitos, 2-O-demetilcolchicina y 3-O-demetilcolchicina (2- y 3-DMC, respectivamente). Los estudios in vitro han demostrado que el citocromo hepático P450 3A4 (CYP3A4) está involucrado en el metabolismo de la colchicina a 2- y 3-DMC. La colchicina también es un sustrato del transportador de la glicoproteína P (P-gp) hepática e intestinal.

La colchicina se elimina por orina y heces. El 40-65% de la colchicina administrada por vía oral se recupera sin cambios en la orina. La recirculación enterohepática y la excreción biliar representan alrededor del 50% de la eliminación de la colchicina. La eliminación media en vida media es de 20 a 40 horas.

Por lo tanto, la concentración sanguínea de colchicina depende de las funciones hepática y renal, la absorción y secreción intestinal, la presencia de interacciones farmacológicas y las características individuales de las actividades de CYP3A4 y P-gp (PMID 21480191).

Las actividades individuales de CYP3A4 y P-gp pueden evaluarse con una sonda específica y/o un sustrato de estas proteínas en el llamado ensayo de fenotipado. Por lo tanto, utilizando microdosis de midazolam y fexofenadina, se puede determinar la actividad de CYP3A4 y P-gp, respectivamente, y posteriormente caracterizar el perfil farmacocinético individual de colchicina (PMID 24722393).

La actividad de CYP3A4 viene dada por la proporción de hidroximidazolam/midazolam evaluada 2 horas después de la administración oral de 1 mg de midazolam (PMID 24722393).

La actividad de la gp-P viene dada por el área bajo la curva (AUC) de una cinética corta que mide las concentraciones de fexofenadina a las 2, 3 y 6 horas de su administración oral de 120 mg (PMID 24722393).

Estas actividades de CYP3A4 y P-gp se correlacionarán con las concentraciones de colchicina en sangre determinadas en diferentes momentos después de una administración oral de 1,5 mg durante 1 hora en ayunas.

Se propondrá el fenotipado de CYP3A4 y P-gp a todos los pacientes gotosos que experimentaron un brote de gota y que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión.

Los participantes tendrán 3 visitas:

• V0: visita de inclusión de los pacientes que tuvieron un brote de gota no tratado. Se recogerá el consentimiento firmado para el estudio y se realizará un análisis de sangre. Se realizará una extracción de sangre y un biobanco de suero con la sangre recolectada para el cuidado de la gota. La colchicina se iniciará a 1,5 mg durante 1 hora (1 mg + 0,5 mg)
• V1: la eficacia del tratamiento se evaluará 48 h después de V0 mediante la medición del dolor en la escala analógica visual (VAS) (0-100). Los pacientes que tendrán una mejora de la EVA de más del 50 % de la EVA inicial se considerarán respondedores a la colchicina. Por el contrario, una mejora inferior al 50 % de la EVA inicial se considerará como no respondedores. El tratamiento de los brotes de gota se adaptará según la respuesta del paciente. El tratamiento con colchicina se suspenderá después de la resolución del brote de gota
• V2: esta visita se programará 1 mes después de V1 (lo suficientemente lejos después de la resolución del brote de gota). Durante esta visita se realizará el fenotipado de CYP3A4 y P-gp. Los pacientes recibirán colchicina (1,5 mg durante 1 hora) y midazolam (1 mg) y fexofenadina (120 mg) por vía oral. Se recolectará una cinética de muestras de sangre con un total de 8 puntos de tiempo desde T0 antes de la administración del fármaco hasta T6 6 horas después de la administración del fármaco. Al final de la cinética de fenotipado, se introducirá una terapia reductora de uratos de acuerdo con los cuidados y dosis habituales. Esta visita es la última visita del protocolo y los pacientes serán seguidos como atención habitual.

Las concentraciones plasmáticas de colchicina, midazolam, hidroximidazolam y fexofenadina se cuantificarán mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (PMID 24295116).

Las concentraciones plasmáticas de colchicina se correlacionarán con las actividades de CYP3A4 y P-gp estimadas por el metabolismo de midazolam y fexofenadina, respectivamente.

El fenotipado se realizará en 34 pacientes que responden a la colchicina y en 34 pacientes que no responden a la colchicina.