Relazione tra concentrazione ematica di colchicina e risposta al trattamento con colchicina nella riacutizzazione della gotta (COMpARE)

La riacutizzazione della gotta è guidata dalla produzione di interleuchina (IL)-1β e può essere trattata con colchicina, FANS, corticoidi o bloccanti dell'IL-1β (PMID 27457514).

La colchicina è un composto alcaloide che interrompe le funzioni citoscheletriche attraverso l'inibizione della polimerizzazione dei microtubuli e di conseguenza interferisce con l'assemblaggio intracellulare del complesso inflammasoma NLRP3 che media l'attivazione di IL-1β (PMID 16407889).

L'efficacia del trattamento con la colchicina nella riacutizzazione della gotta varia tra il 37,5 e il 64% (PMID 3314832; 20131255). Uno studio precedente suggerisce che l'efficienza della colchicina si basa sulla sua concentrazione massima nel sangue (Cmax) (PMID 20131255). Tuttavia questa ipotesi deve essere confermata.

L'ipotesi di questo studio è che la Cmax della colchicina varia con la farmacocinetica individuale della colchicina e che questa variazione individuale può spiegare la variazione della risposta al trattamento con la colchicina.

L'assorbimento della colchicina somministrata per via orale varia tra il 24 e l'88% con una media del 45%. Pertanto, dopo la somministrazione orale di 1,8 mg di colchicina nell'arco di 1 ora a giovani adulti sani, a digiuno, la Cmax della colchicina (media 6,2 ng/ml) viene raggiunta entro una mediana di 1,8 ore (intervallo 1,0-2,5) (PMID 20131255).

La colchicina è demetilata a due metaboliti, 2-O-demetilcolchicina e 3-O-demetilcolchicina (2- e 3-DMC, rispettivamente). Studi in vitro hanno dimostrato che il citocromo epatico P450 3A4 (CYP3A4) è coinvolto nel metabolismo della colchicina a 2- e 3-DMC. La colchicina è anche un substrato del trasportatore epatico e intestinale della glicoproteina P (P-gp).

La colchicina viene eliminata nelle urine e nelle feci. Il 40-65% della colchicina somministrata per via orale viene recuperata immodificata nelle urine. Il ricircolo enteroepatico e l'escrezione biliare rappresentano circa il 50% dell'eliminazione della colchicina. L'emivita media di eliminazione è di 20-40 ore.

Pertanto, la concentrazione ematica di colchicina dipende dalle funzioni renali ed epatiche, dall'assorbimento e dalla secrezione intestinale, dalla presenza di interazioni farmaco-farmaco e dalle caratteristiche individuali delle attività del CYP3A4 e della P-gp (PMID 21480191).

Le singole attività del CYP3A4 e della P-gp possono essere valutate con sonde e/o substrati specifici di queste proteine ​​nel cosiddetto saggio di fenotipizzazione. Pertanto, utilizzando microdosi di midazolam e fexofenadina, è possibile determinare rispettivamente l'attività di CYP3A4 e P-gp e successivamente caratterizzare il profilo farmacocinetico individuale della colchicina (PMID 24722393).

L'attività del CYP3A4 è data dal rapporto idrossi-midazolam/midazolam valutato 2 ore dopo una somministrazione orale di 1 mg di midazolam (PMID 24722393).

L'attività della P-gp è data dall'area sotto la curva (AUC) di una cinetica breve che misura le concentrazioni di fexofenadina a 2, 3 e 6 ore dopo la sua somministrazione orale di 120 mg (PMID 24722393).

Queste attività del CYP3A4 e della P-gp saranno correlate con le concentrazioni di colchicina nel sangue determinate in diversi momenti dopo una somministrazione orale di 1,5 mg nell'arco di 1 ora a digiuno.

La fenotipizzazione di CYP3A4 e P-gp sarà proposta a tutti i pazienti gottosi che hanno manifestato una riacutizzazione della gotta e che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione.

I partecipanti avranno 3 visite:

• V0: visita di inclusione di pazienti con riacutizzazione della gotta non trattata. Verrà raccolto il consenso firmato allo studio e verranno eseguite le analisi del sangue. Verrà effettuata una raccolta di sangue e una biobanca di siero utilizzando il sangue raccolto per la cura della gotta. La colchicina verrà iniziata a 1,5 mg nell'arco di 1 ora (1 mg + 0,5 mg)
• V1: l'efficacia del trattamento sarà valutata 48 ore dopo V0 utilizzando la misurazione del dolore della Visual Analogue Scale (VAS) (0-100). I pazienti che avranno un miglioramento della VAS superiore al 50% della VAS basale saranno considerati responder alla colchicina. Al contrario, un miglioramento inferiore al 50% della VAS basale sarà considerato come non-responder. Il trattamento della riacutizzazione della gotta sarà adattato in base alla risposta del paziente. Il trattamento con la colchicina verrà interrotto dopo la risoluzione della riacutizzazione della gotta
• V2: questa visita verrà nominata 1 mese dopo V1 (abbastanza lontano dopo la risoluzione della riacutizzazione della gotta). Durante questa visita verrà eseguita la fenotipizzazione del CYP3A4 e della P-gp. I pazienti riceveranno colchicina (1,5 mg in 1 ora) e midazolam (1 mg) e fexofenadina (120 mg) per via orale. Verrà raccolta una cinetica dei campioni di sangue con un totale di 8 punti temporali da T0 prima della somministrazione del farmaco a T6 6 ore dopo la somministrazione del farmaco. Al termine della cinetica di fenotipizzazione, verrà introdotta la terapia ipouricemizzante secondo la cura e il dosaggio usuali. Questa visita è l'ultima visita del protocollo e i pazienti saranno seguiti come di consueto.

Le concentrazioni plasmatiche di colchicina, midazolam, idrossimidazolam e fexofenadina saranno quantificate mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem (PMID 24295116).

Le concentrazioni plasmatiche di colchicina saranno quindi correlate alle attività del CYP3A4 e della P-gp stimate rispettivamente dal metabolismo di midazolam e fexofenadina.

La fenotipizzazione sarà eseguita in 34 pazienti responder alla colchicina e 34 pazienti non responder alla colchicina.