Relatie tussen bloedconcentratie van colchicine en reactie op behandeling met colchicine bij jichtaanval (COMpARE)

Jichtaanvallen worden veroorzaakt door de productie van interleukine (IL)-1β en kunnen worden behandeld met colchicine, NSAID, corticoïden of IL-1β-blokkers (PMID 27457514).

Colchicine is een alkaloïde verbinding die de functies van het cytoskelet verstoort door remming van de polymerisatie van microtubuli en bijgevolg de intracellulaire assemblage van het inflammasoom NLRP3-complex verstoort dat de activering van IL-1β (PMID 16407889) medieert.

De werkzaamheid van behandeling met colchicine bij jichtaanvallen varieert tussen 37,5 en 64% (PMID 3314832; 20131255). Eerder onderzoek suggereert dat de efficiëntie van colchicine afhangt van de maximale concentratie in het bloed (Cmax) (PMID 20131255). Deze hypothese moet echter worden bevestigd.

De hypothese van dit onderzoek is dat de Cmax van colchicine varieert met de individuele farmacokinetiek van colchicine en dat deze individuele variatie de variatierespons van behandeling met colchicine kan verklaren.

Absorptie van oraal toegediende colchicine varieert tussen 24 en 88% met een gemiddelde van 45%. Dus, na orale toediening van 1,8 mg colchicine gedurende 1 uur aan gezonde jonge volwassenen, in nuchtere toestand, wordt de colchicine Cmax (gemiddeld 6,2 ng/ml) bereikt binnen een mediaan van 1,8 uur (spreiding 1,0-2,5). (PMID 20131255).

Colchicine wordt gedemethyleerd tot twee metabolieten, 2-O-demethylcolchicine en 3-O-demethylcolchicine (respectievelijk 2- en 3-DMC). In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat hepatisch cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) betrokken is bij het metabolisme van colchicine tot 2- en 3-DMC. Colchicine is ook een substraat van lever- en intestinale P-glycoproteïne (P-gp) transporter.

Colchicine wordt uitgescheiden via urine en ontlasting. 40-65% van de oraal toegediende colchicine wordt onveranderd in de urine teruggevonden. Enterohepatische recirculatie en uitscheiding via de gal zijn verantwoordelijk voor ongeveer 50% van de eliminatie van colchicine. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 20 tot 40 uur.

De bloedconcentratie van colchicine hangt dus af van nier- en leverfuncties, intestinale absorptie en secretie, de aanwezigheid van geneesmiddelinteracties en individuele kenmerken van CYP3A4- en P-gp-activiteiten (PMID 21480191).

De individuele CYP3A4- en P-gp-activiteiten kunnen worden beoordeeld met een specifieke sonde en/of substraat van deze eiwitten in de zogenaamde fenotyperingsassay. Aldus kan met behulp van een microdosis midazolam en fexofenadine de activiteit van respectievelijk CYP3A4 en P-gp worden bepaald en vervolgens het individuele farmacokinetische profiel van colchicine worden gekarakteriseerd (PMID 24722393).

CYP3A4-activiteit wordt gegeven door de verhouding van hydroxymidazolam/midazolam bepaald 2 uur na een orale toediening van 1 mg midazolam (PMID 24722393).

P-gp-activiteit wordt weergegeven door de oppervlakte onder de curve (AUC) van een korte kinetiek die de fexofenadineconcentraties meet 2, 3 en 6 uur na de orale toediening van 120 mg (PMID 24722393).

Deze CYP3A4- en P-gp-activiteiten zullen worden gecorreleerd met colchicineconcentraties in het bloed bepaald op verschillende tijdstippen na een orale toediening van 1,5 mg gedurende 1 uur in nuchtere toestand.

De CYP3A4- en P-gp-fenotypering zal worden voorgesteld aan alle jichtpatiënten die jichtaanvallen hebben doorgemaakt en die voldeden aan de in- en exclusiecriteria.

De deelnemers krijgen 3 bezoeken:

• V0: inclusiebezoek van patiënten met een onbehandelde jichtaanval. Ondertekende toestemming voor de studie zal worden verzameld en bloedanalyse zal worden uitgevoerd. Een bloedafname en biobank van serum zullen worden gedaan met behulp van het bloed dat is verzameld voor jichtzorg. Colchicine wordt gestart met 1,5 mg gedurende 1 uur (1 mg + 0,5 mg)
• V1: de efficiëntie van de behandeling wordt 48 uur na V0 beoordeeld met behulp van visuele analoge schaal (VAS) (0-100) pijnmeting. Patiënten die een VAS-verbetering van meer dan 50% van de VAS-uitgangswaarde zullen hebben, zullen worden beschouwd als responders op colchicine. Daarentegen zal een verbetering van minder dan 50% van baseline VAS als non-responders worden beschouwd. De behandeling van jichtaanvallen zal worden aangepast aan de reactie van de patiënt. De behandeling met colchicine wordt stopgezet nadat de jichtaanval is verdwenen
• V2: dit bezoek wordt 1 maand na V1 gepland (ver genoeg na het verdwijnen van de jichtaanval). Tijdens dit bezoek zullen de CYP3A4- en P-gp-fenotypering worden uitgevoerd. Patiënten krijgen oraal colchicine (1,5 mg gedurende 1 uur) en midazolam (1 mg) en fexofenadine (120 mg). Een kinetiek van bloedmonsters zal worden geoogst met in totaal 8 tijdstippen van T0 vóór toediening van het geneesmiddel tot T6 6 uur na toediening van het geneesmiddel. Aan het einde van de fenotyperingskinetiek zal uraatverlagende therapie worden geïntroduceerd volgens de gebruikelijke zorg en dosering. Dit bezoek is het laatste bezoek van het protocol en patiënten zullen zoals gewoonlijk worden opgevolgd.

Plasmaconcentraties van colchicine, midazolam, hydroxymidazolam en fexofenadine zullen worden gekwantificeerd door vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (PMID 24295116).

Plasmaconcentraties van colchicine zullen dan correleren met CYP3A4- en P-gp-activiteiten geschat door respectievelijk midazolam- en fexofenadinemetabolisme.

De fenotypering zal worden uitgevoerd bij 34 colchicine-responders en 34 colchicine-non-responders.