Beziehung zwischen der Blutkonzentration von Colchicin und dem Ansprechen auf die Colchicinbehandlung bei Gichtanfällen (COMpARE)

Gichtanfälle werden durch die Produktion von Interleukin (IL)-1β angetrieben und können mit Colchicin, NSAID, Corticoid oder IL-1β-Blockern (PMID 27457514) behandelt werden.

Colchicin ist eine Alkaloidverbindung, die die Funktionen des Zytoskeletts durch Hemmung der Mikrotubuluspolymerisation stört und folglich den intrazellulären Aufbau des Inflammasom-NLRP3-Komplexes stört, der die Aktivierung von IL-1β vermittelt (PMID 16407889).

Die Wirksamkeit der Colchicinbehandlung bei Gichtanfällen variiert zwischen 37,5 und 64 % (PMID 3314832; 20131255). Eine frühere Studie legt nahe, dass die Wirksamkeit von Colchicin von seiner maximalen Blutkonzentration (Cmax) abhängt (PMID 20131255). Diese Hypothese muss jedoch bestätigt werden.

Die Hypothese dieser Studie lautet, dass die Colchicin-Cmax mit der individuellen Colchicin-Pharmakokinetik variiert und dass diese individuelle Variation die Variationsreaktion der Colchicin-Behandlung erklären kann.

Die Resorption von oral verabreichtem Colchicin variiert zwischen 24 und 88 % mit einem Durchschnitt von 45 %. So wird nach oraler Verabreichung von 1,8 mg Colchicin über 1 Stunde an gesunde junge Erwachsene unter nüchternen Bedingungen die Cmax von Colchicin (Mittelwert 6,2 ng/ml) innerhalb von durchschnittlich 1,8 Stunden (Bereich 1,0-2,5) erreicht. (PMID 20131255).

Colchicin wird zu zwei Metaboliten demethyliert, 2-O-Demethylcolchicin und 3-O-Demethylcolchicin (2- bzw. 3-DMC). In-vitro-Studien haben gezeigt, dass hepatisches Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) an der Metabolisierung von Colchicin zu 2- und 3-DMC beteiligt ist. Colchicin ist auch ein Substrat des Leber- und Darm-P-Glykoprotein (P-gp)-Transporters.

Colchicin wird mit Urin und Stuhl ausgeschieden. 40-65 % des oral verabreichten Colchicins werden unverändert im Urin wiedergefunden. Die enterohepatische Rezirkulation und die biliäre Ausscheidung machen etwa 50 % der Colchicin-Elimination aus. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 20 bis 40 Stunden.

Daher hängt die Blutkonzentration von Colchicin von der Nieren- und Leberfunktion, der Darmabsorption und -sekretion, dem Vorhandensein von Arzneimittelwechselwirkungen und individuellen Merkmalen der CYP3A4- und P-gp-Aktivitäten ab (PMID 21480191).

Die einzelnen CYP3A4- und P-gp-Aktivitäten können mit spezifischen Sonden und/oder Substraten dieser Proteine ​​im sogenannten Phänotypisierungsassay bewertet werden. So kann unter Verwendung einer Mikrodosis von Midazolam und Fexofenadin die Aktivität von CYP3A4 bzw. P-gp bestimmt und anschließend das individuelle pharmakokinetische Profil von Colchicin charakterisiert werden (PMID 24722393).

Die CYP3A4-Aktivität wird durch das Verhältnis von Hydroxy-Midazolam/Midazolam angegeben, bewertet 2 Stunden nach einer oralen Verabreichung von 1 mg Midazolam (PMID 24722393).

Die P-gp-Aktivität wird durch die Fläche unter der Kurve (AUC) einer kurzen Kinetik angegeben, die die Konzentrationen von Fexofenadin 2, 3 und 6 Stunden nach seiner oralen Verabreichung von 120 mg misst (PMID 24722393).

Diese CYP3A4- und P-gp-Aktivitäten werden mit Colchicin-Blutkonzentrationen korreliert, die zu verschiedenen Zeitpunkten nach einer oralen Verabreichung von 1,5 mg über 1 Stunde unter nüchternen Bedingungen bestimmt wurden.

Die CYP3A4- und P-gp-Phänotypisierung wird allen Gichtpatienten vorgeschlagen, bei denen ein Gichtanfall auftrat und die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten.

Die Teilnehmer haben 3 Besuche :

• V0: Einschlussbesuch von Patienten mit unbehandeltem Gichtanfall. Es wird eine unterschriebene Zustimmung zur Studie eingeholt und eine Blutanalyse durchgeführt. Eine Blutentnahme und Biobank von Serum wird mit dem für die Gichtbehandlung entnommenen Blut durchgeführt. Colchicin wird mit 1,5 mg über 1 Stunde eingeleitet (1 mg + 0,5 mg)
• V1: Die Behandlungseffizienz wird 48 h nach V0 anhand der visuellen Analogskala (VAS) (0-100) Schmerzmessung bewertet. Patienten, die eine VAS-Verbesserung von mehr als 50 % der Ausgangs-VAS aufweisen, werden als Responder auf Colchicin betrachtet. Im Gegensatz dazu wird eine Verbesserung von weniger als 50 % der Ausgangs-VAS als Non-Responder betrachtet. Die Behandlung des Gichtanfalls wird entsprechend dem Ansprechen des Patienten angepasst. Die Colchicin-Behandlung wird nach Abklingen des Gichtanfalls beendet
• V2: Dieser Besuch wird 1 Monat nach V1 angesetzt (weit genug nach Abklingen des Gichtanfalls). Während dieses Besuchs wird die CYP3A4- und P-gp-Phänotypisierung durchgeführt. Die Patienten erhalten Colchicin (1,5 mg über 1 Stunde) und Midazolam (1 mg) und Fexofenadin (120 mg) oral. Eine Kinetik von Blutproben wird mit insgesamt 8 Zeitpunkten von T0 vor der Arzneimittelverabreichung bis T6 6 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung geerntet. Am Ende der Phänotypisierung wird eine kinetische, harnsäuresenkende Therapie entsprechend der üblichen Sorgfalt und Dosierung eingeleitet. Dieser Besuch ist der letzte Besuch des Protokolls und die Patienten werden wie gewohnt weiterverfolgt.

Die Plasmakonzentrationen von Colchicin, Midazolam, Hydroxymidazolam und Fexofenadin werden durch Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (PMID 24295116) quantifiziert.

Die Plasmakonzentrationen von Colchicin korrelieren dann mit den CYP3A4- und P-gp-Aktivitäten, die durch den Midazolam- bzw. Fexofenadin-Metabolismus geschätzt werden.

Die Phänotypisierung wird bei 34 Colchicin-Respondern und 34 Colchicin-Non-Respondern durchgeführt.