Forholdet mellem blodkoncentrationen af ​​colchicin og respons på colchicinbehandling ved gigtudbrud (COMpARE)

Gigtudbrud er drevet af interleukin (IL)-1β-produktion og kan behandles med colchicin, NSAID, kortikoid eller IL-1β-blokkere (PMID 27457514).

Colchicin er en alkaloidforbindelse, der forstyrrer cytoskeletale funktioner gennem inhibering af mikrotubulus-polymerisering og som følge heraf interfererer med den intracellulære samling af det inflammasomiske NLRP3-kompleks, der medierer aktivering af IL-1β (PMID 16407889).

Effektiviteten af ​​colchicinbehandling ved gigtudbrud varierer mellem 37,5 og 64 % (PMID 3314832; 20131255). Tidligere undersøgelse tyder på, at colchicin effektivitet afhænger af dets maksimale koncentration i blodet (Cmax) (PMID 20131255). Denne hypotese skal dog bekræftes.

Hypotesen for denne undersøgelse er, at colchicin Cmax varierer med den enkelte colchicins farmakokinetik, og at denne individuelle variation kan forklare variationsresponsen af ​​colchicinbehandling.

Absorptionen af ​​oralt administreret colchicin varierer mellem 24 og 88 % med et gennemsnit på 45 %. Efter oral administration af 1,8 mg colchicin over 1 time til raske unge voksne, under fastende tilstand, nås colchicin Cmax (gennemsnitlig 6,2 ng/ml) således inden for en median på 1,8 timer (interval 1,0-2,5). (PMID 20131255).

Colchicin demethyleres til to metabolitter, 2-O-demethylcolchicin og 3-O-demethylcolchicin (henholdsvis 2- og 3-DMC). In vitro undersøgelser har vist, at hepatisk cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) er involveret i metabolismen af ​​colchicin til 2- og 3-DMC. Colchicin er også et substrat for lever og tarm P-glycoprotein (P-gp) transporter.

Colchicin udskilles i urin og afføring. 40-65 % af oralt administreret colchicin genfindes uændret i urinen. Enterohepatisk recirkulation og galdeudskillelse tegner sig for omkring 50 % af colchicinelimineringen. Den gennemsnitlige halveringstid elimination er 20 til 40 timer.

Blodkoncentrationen af ​​colchicin afhænger således af nyre- og leverfunktioner, intestinal absorption og sekretion, tilstedeværelsen af ​​lægemiddel-interaktioner og individuelle karakteristika for CYP3A4 og P-gp aktiviteter (PMID 21480191).

De individuelle CYP3A4- og P-gp-aktiviteter kan vurderes med specifik probe og/eller substrat for disse proteiner i det såkaldte fænotypingsassay. Ved hjælp af mikrodosis af midazolam og fexofenadin kan aktiviteten af ​​henholdsvis CYP3A4 og P-gp således bestemmes og efterfølgende karakterisere den individuelle farmakokinetiske profil af colchicin (PMID 24722393).

CYP3A4-aktivitet er givet ved forholdet mellem hydroxy-midazolam/midazolam vurderet 2 timer efter en oral administration af 1 mg midazolam (PMID 24722393).

P-gp-aktivitet er givet af arealet under kurven (AUC) af en kort kinetik, der måler fexofenadin-koncentrationer 2, 3 og 6 timer efter dets orale administration af 120 mg (PMID 24722393).

Disse CYP3A4- og P-gp-aktiviteter vil være korreleret med kolchicinkoncentrationer i blodet bestemt på forskellige tidspunkter efter en oral administration af 1,5 mg over 1 time under fastende tilstand.

CYP3A4 og P-gp fænotypebestemmelse vil blive foreslået til alle gigtpatienter, som oplevede gigtopblussen, og som opfyldte inklusions- og eksklusionskriterierne.

Deltagerne vil have 3 besøg:

• V0: inklusionsbesøg af patienter, der havde ubehandlet gigtudbrud. Underskrevet samtykke til undersøgelsen vil blive indsamlet og blodanalyse udført. En blodopsamling og biobank af serum vil blive udført ved hjælp af det blod, der er høstet til gigtbehandling. Colchicin vil blive initieret ved 1,5 mg over 1 time (1 mg + 0,5 mg)
• V1: behandlingseffektivitet vil blive vurderet 48 timer efter V0 ved hjælp af Visual Analogue Scale (VAS) (0-100) smertemåling. Patienter, som vil have en forbedring af VAS mere end 50 % af baseline VAS, vil blive betragtet som respondere på colchicin. I modsætning hertil vil en forbedring på mindre end 50 % af baseline VAS blive betragtet som ikke-respondere. Behandling med gigtopblussen vil blive tilpasset efter patientens respons. Colchicinbehandling vil blive stoppet efter gigtopblussen
• V2: dette besøg vil blive udpeget 1 måned efter V1 (langt nok efter opløsning af gigtopblussen). Under dette besøg vil CYP3A4- og P-gp-fænotypebestemmelsen blive udført. Patienterne vil modtage colchicin (1,5 mg over 1 time) og midazolam (1 mg) og fexofenadin (120 mg) oralt. En kinetik af blodprøver vil blive høstet med i alt 8 tidspunkter fra T0 før lægemiddeladministration til T6 6 timer efter lægemiddeladministration. Ved afslutningen af ​​fænotypebestemmelseskinetikken vil uratsænkende behandling blive introduceret i henhold til sædvanlig pleje og dosering. Dette besøg er det sidste besøg i protokollen, og patienterne vil blive fulgt op som sædvanlig pleje.

Plasmakoncentrationer af colchicin, midazolam, hydroxymidazolam og fexofenadin vil blive kvantificeret ved væskekromatografi-tandem massespektrometri (PMID 24295116).

Plasmakoncentrationer af colchicin vil derefter korrelere med CYP3A4- og P-gp-aktiviteter estimeret af henholdsvis midazolam- og fexofenadin-metabolisme.

Fænotypingen vil blive udført hos 34 colchicin-respondere og 34 colchicin-non-responder-patienter.