PR3 血管炎におけるリツキシマブとベリムマブの併用療法 (COMBIVAS)

AAV は臓器と生命を脅かす多系統自己免疫疾患であり、ANCA は疾患の病因に強く関与しており、好中球の活性化と内皮損傷を引き起こしています。 リツキシマブによる B 細胞の枯渇とグルココルチコイドによる治療は、ANCA レベルの低下と AAV の臨床的寛解に関連しています。 ただし、プロテイナーゼ 3 (PR3) ANCA サブタイプおよび/または主に肉芽腫性疾患の患者は、リツキシマブおよびグルココルチコイド後の寛解率が低く (他のサブタイプと比較して 42% 対 9% の失敗率)、その後の再発リスクは 50% と高くなります。 13ヶ月。 寛解までの時間を短縮し、グルココルチコイドの使用を控え、再発のリスクなしに長期にわたる寛解を促進するための新しい治療法が必要です。 科学的証拠は、二重 B 細胞標的免疫療法と両方の B 細胞枯渇（すなわち、 抗 CD20 としてのリツキシマブ) および B リンパ球刺激因子 (BLyS) 遮断 (すなわち ベリムマブ) は、いずれかのメカニズムのみを標的とするよりも効果的である可能性があります。 したがって、この機構試験では、リツキシマブとベリムマブの同時投与による二重B細胞免疫療法が、リツキシマブとプラセボと比較して、機構的エンドポイント、機能転帰、および臨床状態の改善をもたらすかどうかを評価します。

B 細胞療法の有効性は、病原性 B 細胞の枯渇と B 細胞コンパートメントの調整された再構成に依存します。 リツキシマブに対する反応は、末梢血 B 細胞の枯渇と関連していますが、これは高解像度 FACS および ANCA 血管炎患者の疾患組織レベルでは不完全です。 早期再発は、6 か月までに ANCA 陰性にならないこと、組織 B 細胞の枯渇（PR3 特異的 B 細胞を含む）の失敗、リツキシマブ治療前の記憶 B 細胞の割合の高さ、優勢な記憶を伴う早期末梢 B 細胞の再構成に関連しています。表現型。

B 細胞枯渇療法 (リツキシマブ) と BLyS 拮抗作用 (ベリムマブ) を組み合わせることで、いくつかのメカニズムを通じて AAV の B 細胞ターゲティングが強化される可能性があります。 1人。 組織ニッチにおける高い BLyS レベルは、B 細胞を保持し、リツキシマブによる枯渇から保護する可能性もあります。 BLISS 研究で観察されたように、ベリムマブはおそらくリンパ組織からの動員による末梢血記憶 B 細胞の早期上昇と関連しています。 前臨床モデルにおける組織 B 細胞枯渇と BLyS に関する研究は、抗 CD20 と BLyS ターゲティングを組み合わせて、リンパ節生検や血液中の組織枯渇を評価するという概念を支持しています。 リツキシマブ投与後の B 細胞再構成中の高 BLyS レベルは、自己反応性 B 細胞の復帰を促進し、より深刻なフレアを引き起こす可能性があります。 枯渇後の BLyS レベルの調節は、B 細胞の再構成により高いストリンジェンシーを設定すると考えられ、自己反応性 B 細胞を選択し、BLyS によるリバウンド効果を直接標的にします。

リツキシマブは、ベリムマブの開始とベースラインの免疫抑制剤の中止後、8日目と22日目に投与されます。 8 日目と 22 日目の投与は、次の理由により正当化されます: a) ベリムマブとリツキシマブの開始時間を分離することにより、個々の薬剤による治療の開始に起因する可能性のある安全性事象の観察が可能になること、および b) ベリムマブが B を動員する可能性があるという証拠したがって、リツキシマブの前にベリムマブを開始すると、リツキシマブによるより効率的な末梢 B 細胞の枯渇が可能になる可能性があります。 ベリムマブ療法を 52 週間継続することで、リツキシマブ投与後の B 細胞再構成の重要な時間枠 (中央値 8.5 ～ 12.6 か月) の間、抗 BLyS 活性が継続し、この期間中に高レベルの BLyS が発生する可能性が低くなります。 ベリウムマブ/ベリムマブプラセボ療法の完了後のフォローアップ中の評価により、B細胞の再構成が行われた後、免疫学的および臨床的寛解が維持されているかどうかを評価できます。

B 細胞標的療法の研究に対する障壁は、免疫調節不全が発生した部位または炎症部位から連続した細胞を取得することの難しさでした。 したがって、この試験にリンパ節生検と鼻組織生検の両方を含めることで、重要な部位での病原性細胞、それらの微小環境、そして重要なことに、B 細胞とヘルパー T 細胞との相互作用の直接的な特徴付けが可能になる可能性があります。免疫応答