Комбинированная терапия ритуксимабом и белимумабом при васкулите PR3 (COMBIVAS)

AAV представляет собой полисистемное аутоиммунное заболевание, угрожающее жизни и органам, при котором ANCA активно участвуют в патогенезе заболевания, вызывая активацию нейтрофилов и повреждение эндотелия. Истощение В-клеток ритуксимабом и лечение глюкокортикоидами связано со снижением уровня АНЦА и клинической ремиссией при ААВ. Однако у пациентов с протеиназой 3 (PR3) подтипа ANCA и/или преимущественно гранулематозной болезнью наблюдается более низкая частота ремиссий (42% против 9% частоты неудач по сравнению с другими подтипами) после ритуксимаба и глюкокортикоидов с высоким последующим риском рецидива 50% 13 месяцев. Существует потребность в новых методах лечения, чтобы сократить время до ремиссии, сократить использование глюкокортикоидов и способствовать длительной ремиссии без риска рецидива. Научные данные свидетельствуют о том, что двойная нацеленная на В-клетки иммунотерапия с истощением В-клеток (т.е. ритуксимаб в качестве анти-CD20) и блокаду стимулятора В-лимфоцитов (BLyS) (т.е. белимумаб) может быть более эффективным, чем воздействовать только на один из механизмов. Таким образом, в этом механистическом исследовании будет оцениваться, приведет ли двойная В-клеточная иммунотерапия путем совместного введения ритуксимаба и белимумаба к улучшению механистических конечных точек, функциональных исходов и клинического состояния по сравнению с ритуксимабом и плацебо.

Эффективность В-клеточной терапии зависит от истощения патогенных В-клеток и регулируемого восстановления компартмента В-клеток. Ответ на ритуксимаб связан с истощением В-клеток периферической крови, но это неполный результат при FACS высокого разрешения и на уровне пораженных тканей у пациентов с ANCA-васкулитом. Ранний рецидив связан с неспособностью стать ANCA-негативной к 6 месяцам, отсутствием истощения тканевых В-клеток (включая В-клетки, специфичные для PR3), высокой долей В-клеток памяти до лечения ритуксимабом и ранним восстановлением периферических В-клеток с преобладанием памяти. фенотип.

Комбинация терапии, истощающей В-клетки (ритуксимаб), с антагонистом BLyS (белимумаб) может усилить нацеливание на В-клетки при AAV за счет нескольких механизмов: белимумаб снижает популяции плазмобластов как CD20+, так и CD20- у пациентов с СКВ, следовательно, комбинированная терапия может воздействовать на более широкую популяцию В-клеток, чем на CD20. один. Высокие уровни BLyS в тканевых нишах также могут удерживать В-клетки и защищать их от истощения под действием ритуксимаба. Как показано в исследованиях BLISS, белимумаб связан с ранним повышением В-клеток памяти периферической крови, возможно, за счет мобилизации из лимфоидной ткани. Исследования истощения тканевых В-клеток и BLyS в доклинических моделях подтверждают концепцию объединения анти-CD20 и BLyS нацеливания и оценки истощения тканей в биоптатах лимфатических узлов, а также в крови. Высокие уровни BLyS во время восстановления В-клеток после ритуксимаба могут способствовать возвращению аутореактивных В-клеток, что приводит к более тяжелым обострениям. Считается, что регуляция уровней BLyS после истощения устанавливает более высокую строгость для восстановления В-клеток, отбирая аутореактивные В-клетки и будет непосредственно нацеливаться на любой эффект отскока, вызванный BLyS.

Ритуксимаб будет вводиться на 8-й и 22-й дни после начала лечения белимумабом и отмены исходных иммунодепрессантов. Дозирование на 8-й и 22-й день оправдано: а) разделением времени начала приема белимумаба и ритуксимаба, что позволяет наблюдать явления безопасности, которые могут быть связаны с началом лечения отдельными агентами, и б) доказательствами того, что белимумаб может мобилизовать B клеток на периферию, что делает их доступными мишенями для лечения анти-CD20, поэтому начало белимумаба до ритуксимаба может обеспечить более эффективное истощение периферических В-клеток с помощью ритуксимаба. Продолжение терапии белимумабом в течение 52 недель гарантирует, что активность анти-BLyS сохраняется в течение критического периода времени восстановления В-клеток после ритуксимаба (медианное время от 8,5 до 12,6 месяцев), что снижает вероятность высоких уровней BLyS в течение этого времени. Оценки во время последующего наблюдения после завершения терапии белимумабом/белимумабом-плацебо позволяют оценить, сохраняется ли иммунологическая и клиническая ремиссия после восстановления В-клеток.

Препятствием для исследования таргетной терапии В-клеток была сложность получения последовательных клеток из мест, где происходит иммунная дисрегуляция, или из мест воспаления. Таким образом, включение в это исследование как биопсии лимфатических узлов, так и биопсии ткани носа потенциально позволит напрямую охарактеризовать патогенные клетки в ключевых местах, их микроокружение и, что особенно важно, взаимодействие В-клеток с хелперными Т-клетками, основными движущими силами аномалий. иммунная реакция