Rituximab és belimumab kombinációs terápia PR3 vasculitisben (COMBIVAS)

Az AAV egy szerv- és életveszélyes multiszisztémás autoimmun betegség, amelyben az ANCA erősen részt vesz a betegség patogenezisében, neutrofil aktivációt és endothel károsodást okozva. A rituximabbal végzett B-sejt-csökkenés és a glükokortikoid kezelés az ANCA-szint csökkenésével és az AAV klinikai remissziójával jár együtt. Azonban a proteináz 3 (PR3) ANCA altípusban és/vagy túlnyomórészt granulomatózus betegségben szenvedő betegeknél alacsonyabb a remisszió aránya (42% vs 9% kudarc aránya más altípusokhoz képest) rituximab és glükokortikoidok alkalmazása után, és a későbbi visszaesés kockázata 50% 13 hónap. Újabb terápiákra van szükség a remisszióig eltelt idő csökkentésére, a glükokortikoid-használat megkímélésére, valamint a tartós remisszió elősegítésére a visszaesés veszélye nélkül. Tudományos bizonyítékok arra utalnak, hogy a kettős B-sejtes célzott immunterápia mindkét B-sejt deplécióval (pl. rituximab mint anti-CD20) és B limfocita stimulátor (BLyS) blokád (azaz. belimumab) hatásosabb lehet, mint bármelyik mechanizmust önmagában megcélozni. Ezért ez a mechanikai vizsgálat azt fogja felmérni, hogy a rituximab és belimumab együttadásával végzett kettős B-sejtes immunterápia javítja-e a mechanikai végpontokat, a funkcionális kimeneteleket és a klinikai állapotot a placebóval végzett rituximabhoz képest.

A B-sejt-terápia hatékonysága a patogén B-sejtek kimerülésétől és a B-sejt-kompartment szabályozott helyreállításától függ. A rituximabra adott válasz a perifériás vér B-sejtjeinek kimerülésével jár, de ez nem teljes a nagy felbontású FACS-ban és a betegség szöveti szintjén ANCA vasculitisben szenvedő betegeknél. A korai relapszus összefügg azzal, hogy 6 hónap elteltével nem válik ANCA-negatívvá, a szöveti B-sejtek (beleértve a PR3-specifikus B-sejteket is) kimerülése, a memória B-sejtek nagy aránya a rituximab-kezelés előtt, valamint a korai perifériás B-sejt helyreállítása túlnyomórészt memóriával. fenotípus.

A B-sejt-kimerítő terápia (rituximab) és a BLyS-antagonizmus (belimumab) kombinálása számos mechanizmuson keresztül fokozhatja a B-sejt-célzást az AAV-ban: a belimumab csökkenti mind a CD20+, mind a CD20-plazmablaszt populációt SLE-betegekben, így a kombinált terápia szélesebb B-sejt-populációra is hatással lehet, mint a CD20 célba juttatása. egyedül. A szöveti rések magas BLyS-szintje megtarthatja a B-sejteket, és megvédheti a rituximab által okozott kimerülést. Amint azt a BLISS vizsgálatokban is megfigyelték, a belimumab a perifériás vér memória B-sejtek számának korai növekedésével jár, valószínűleg a limfoid szövetből történő mobilizáció miatt. A szöveti B-sejt-kiürülésről és a BLyS-ről preklinikai modellekben végzett vizsgálatok alátámasztják az anti-CD20 és a BLyS célba vételének és a szövetek kimerülésének értékelésének koncepcióját a nyirokcsomó-biopsziákban és a vérben. A rituximab utáni B-sejt-rekonstitúció során a magas BLyS-szint elősegítheti az autoreaktív B-sejtek visszatérését, ami súlyosabb fellángolásokat eredményezhet. Úgy gondolják, hogy a BLyS-szintek kimerülés utáni szabályozása magasabb szigorúságot ír elő a B-sejt-rekonstitúcióhoz, kiválasztva az autoreaktív B-sejteket, és közvetlenül célozna minden BLyS-vezérelt rebound-effektust.

A rituximabot a 8. és 22. napon adják be, a belimumab-kezelés megkezdése és a kiindulási immunszuppresszánsok abbahagyása után. A 8. és a 22. napon történő adagolást a következők indokolják: a) a belimumab és a rituximab kezdési időpontjainak elkülönítése, lehetővé téve az olyan biztonsági események megfigyelését, amelyek az egyes szerekkel történő kezelés megkezdésének tulajdoníthatók, és b) bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a belimumab mobilizálhatja a B. sejtek a perifériára, így elérhetővé válnak az anti-CD20 kezelés célpontjai, ezért a belimumab rituximab előtti megkezdése hatékonyabb perifériás B-sejtek rituximab általi kiürítését teheti lehetővé. A belimumab-terápia 52 hetes folytatása biztosítja, hogy az anti-BLyS aktivitás folytatódjon a B-sejt-rekonstitúció kritikus időtartama alatt a rituximab után (átlagos idő 8,5-12,6 hónap), csökkentve ezzel az idő alatt a BLyS magas szintjének lehetőségét. A beliumumab/belimumab-placebo terápia befejezését követő nyomon követés során végzett értékelések lehetővé teszik annak értékelését, hogy az immunológiai és klinikai remisszió fennmarad-e a B-sejtek helyreállítása után.

A B-sejtes célzott terápia kutatásának gátja az, hogy nehéz szekvenciális sejteket nyerni olyan helyekről, ahol az immunrendszer diszregulációja fellép, vagy gyulladásos helyekről. Ezért a nyirokcsomó-biopsziák és az orrszövet-biopsziák bevonása ebbe a vizsgálatba potenciálisan lehetővé teszi a kulcsfontosságú helyeken lévő patogén sejtek, azok mikrokörnyezetének közvetlen jellemzését, és kritikus szempontból a B-sejtek és a helper T-sejtek kölcsönhatását, amelyek a kóros elváltozás elsődleges mozgatórugói. immunválasz