Kombinovaná terapie rituximabu a belimumabu u vaskulitidy PR3 (COMBIVAS)

AAV je orgánové a život ohrožující multisystémové autoimunitní onemocnění, kde se ANCA silně podílejí na patogenezi onemocnění a způsobují aktivaci neutrofilů a poškození endotelu. Deplece B buněk rituximabem a léčba glukokortikoidy je spojena se snížením hladin ANCA a klinickou remisí u AAV. Avšak pacienti s proteinázou 3 (PR3) podtypem ANCA a/nebo převážně granulomatózním onemocněním mají po rituximabu a glukokortikoidech nižší míru remise (42 % vs. 9 % míra selhání ve srovnání s jinými podtypy), s vysokým rizikem následného relapsu o 50 % do 13 měsíců. Existuje potřeba novějších terapií, které by zkrátily dobu do remise, ušetřily používání glukokortikoidů a podpořily dlouhotrvající remisi bez rizika recidivy. Vědecké důkazy naznačují, že duální imunoterapie cílená na B lymfocyty s deplecí B lymfocytů (tj. rituximab jako anti-CD20) a blokáda stimulátoru B lymfocytů (BLyS) (tj. belimumab) může být účinnější než cílení na kterýkoli mechanismus samostatně. Proto tato mechanická studie posoudí, zda duální B-buněčná imunoterapie při současném podávání rituximabu a belimumabu povede ke zlepšení mechanistických koncových bodů, funkčních výsledků a klinického stavu ve srovnání s rituximabem s placebem.

Účinnost terapie B lymfocyty závisí na depleci patogenních B lymfocytů a regulované rekonstituci B lymfocytárního kompartmentu. Odpověď na rituximab je spojena s deplecí B-buněk periferní krve, ale ta je neúplná na FACS s vysokým rozlišením a na úrovni tkáně onemocnění u pacientů s vaskulitidou ANCA. Časná recidiva je spojena se selháním stát se ANCA negativní do 6 měsíců, selháním deplece tkáňových B lymfocytů (včetně PR3 specifických B lymfocytů), vysokým podílem paměťových B lymfocytů před léčbou rituximabem a časnou rekonstitucí periferních B lymfocytů s převládající pamětí fenotyp.

Kombinace terapie deplecí B lymfocytů (rituximab) s BLyS antagonismem (belimumab) může zlepšit cílení B lymfocytů u AAV prostřednictvím několika mechanismů: belimumab snižuje populaci CD20+ i CD20- plazmablastů u pacientů se SLE, takže kombinovaná terapie může ovlivnit širší populaci B lymfocytů než cílení na CD20 sám. Vysoké hladiny BLyS v tkáňových výklencích mohou také zadržovat B buňky a chránit před deplecí rituximabem. Jak bylo pozorováno ve studiích BLISS, belimumab je spojen s časným vzestupem paměťových B buněk periferní krve, pravděpodobně v důsledku mobilizace z lymfoidní tkáně. Studie deplece tkáňových B buněk a BLyS v preklinických modelech podporují koncept kombinace anti-CD20 a BLyS cílení a hodnocení tkáňové deplece v biopsiích lymfatických uzlin i v krvi. Vysoké hladiny BLyS během rekonstituce B buněk po rituximabu mohou podporovat návrat autoreaktivních B buněk, což má za následek závažnější vzplanutí. Má se za to, že regulace hladin BLyS po vyčerpání nastavuje vyšší přísnost pro rekonstituci B buněk, selektuje autoreaktivní B buňky a přímo cílí na jakýkoli BLyS řízený rebound efekt.

Rituximab bude podáván ve dnech 8 a 22, po zahájení léčby belimumabem a vysazení výchozích imunosupresiv. Dávkování v den 8 a den 22 je odůvodněno: a) oddělením časů zahájení pro belimumab a rituximab, což umožňuje pozorování bezpečnostních událostí, které lze přičíst zahájení léčby jednotlivými látkami, ab) důkazem, že belimumab může mobilizovat B buňky do periferie, což z nich dělá dostupné cíle pro léčbu anti-CD20, proto zahájení belimumabu před rituximabem může umožnit účinnější depleci periferních B buněk rituximabem. Pokračující léčba belimumabem po dobu 52 týdnů zajišťuje, že aktivita anti-BLyS bude pokračovat během kritického časového rámce rekonstituce B buněk po rituximabu (střední doba 8,5 až 12,6 měsíců), což snižuje potenciál pro vysoké hladiny BLyS během této doby. Hodnocení během sledování po dokončení léčby beliumumabem / belimumabem-placebem umožňují posoudit, zda je imunologická a klinická remise zachována, jakmile dojde k rekonstituci B buněk.

Překážkou pro výzkum terapie cílené na B buňky byly potíže při získávání sekvenčních buněk z míst, kde dochází k imunitní dysregulaci nebo z míst zánětu. Zahrnutí biopsií lymfatických uzlin a biopsií z nosní tkáně do této studie proto potenciálně umožní přímou charakterizaci patogenních buněk v klíčových místech, jejich mikroprostředí a, kriticky, interakci B buněk s pomocnými T buňkami, primárními hnacími silami abnormálních buněk. imunitní odpověď