Thérapie combinée rituximab et belimumab dans la vascularite PR3 (COMBIVAS)

L'AAV est une maladie auto-immune multisystémique mettant en jeu les organes et le pronostic vital, où les ANCA sont fortement impliqués dans la pathogenèse de la maladie, provoquant l'activation des neutrophiles et des lésions endothéliales. La déplétion des lymphocytes B avec le rituximab et le traitement avec des glucocorticoïdes sont associés à une réduction des taux d'ANCA et à une rémission clinique de l'AAV. Cependant, les patients atteints du sous-type ANCA de la protéinase 3 (PR3) et/ou de la maladie à prédominance granulomateuse ont un taux de rémission plus faible (taux d'échec de 42 % contre 9 % par rapport aux autres sous-types) après le rituximab et les glucocorticoïdes, avec un risque de rechute ultérieur élevé de 50 % par 13 mois. De nouvelles thérapies sont nécessaires pour réduire le délai de rémission, épargner l'utilisation de glucocorticoïdes et favoriser une rémission de longue durée sans risque de rechute. Des preuves scientifiques suggèrent que l'immunothérapie à double ciblage des lymphocytes B avec à la fois une déplétion des lymphocytes B (c.-à-d. rituximab comme anti-CD20) et blocage du stimulateur des lymphocytes B (BLyS) (c.-à-d. belimumab) peut être plus efficace que de cibler l'un ou l'autre mécanisme seul. Par conséquent, cet essai mécaniste évaluera si l'immunothérapie à cellules B double par co-administration de rituximab et de belimumab entraînera des améliorations des critères d'évaluation mécanistes, des résultats fonctionnels et de l'état clinique par rapport au rituximab avec un placebo.

L'efficacité de la thérapie cellulaire B dépend de l'épuisement des cellules B pathogènes et de la reconstitution régulée du compartiment des cellules B. La réponse au rituximab est associée à une déplétion des cellules B du sang périphérique, mais celle-ci est incomplète sur le FACS haute résolution et au niveau des tissus pathologiques chez les patients atteints de vascularite ANCA. La rechute précoce est associée à un échec à devenir négatif aux ANCA à 6 mois, à un échec de la déplétion tissulaire des lymphocytes B (dont les lymphocytes B spécifiques PR3), à une forte proportion de lymphocytes B mémoire avant le traitement par rituximab et à une reconstitution précoce des lymphocytes B périphériques avec une mémoire prédominante phénotype.

L'association d'une thérapie de déplétion des lymphocytes B (rituximab) avec un antagonisme BLyS (belimumab) peut améliorer le ciblage des lymphocytes B dans l'AAV par plusieurs mécanismes : le belimumab réduit à la fois les populations de plasmablastes CD20+ et CD20- chez les patients atteints de LES, par conséquent, la thérapie combinée peut avoir un impact sur une population de lymphocytes B plus large que le ciblage de CD20 seule. Des niveaux élevés de BLyS dans les niches tissulaires peuvent également retenir les cellules B et protéger contre la déplétion par le rituximab. Comme observé dans les études BLISS, le belimumab est associé à une augmentation précoce des lymphocytes B mémoire périphériques, probablement due à la mobilisation à partir du tissu lymphoïde. Les études sur la déplétion des cellules B tissulaires et la BLyS dans des modèles précliniques soutiennent le concept de combinaison du ciblage anti-CD20 et BLyS et de l'évaluation de la déplétion tissulaire dans les biopsies des ganglions lymphatiques ainsi que dans le sang. Des niveaux élevés de BLyS pendant la reconstitution des lymphocytes B après le rituximab peuvent favoriser le retour des lymphocytes B autoréactifs, entraînant des poussées plus graves. On pense que la régulation des niveaux de BLyS après l'épuisement définit une rigueur plus élevée pour la reconstitution des lymphocytes B, en sélectionnant les lymphocytes B autoréactifs et ciblerait directement tout effet de rebond induit par le BLyS.

Le rituximab sera administré aux jours 8 et 22, après l'initiation du belimumab et l'arrêt des immunosuppresseurs de base. Le dosage au jour 8 et au jour 22 est justifié par : a) la séparation des heures de début pour le belimumab et le rituximab, permettant ainsi l'observation d'événements de sécurité pouvant être attribués au début du traitement avec les agents individuels, et b) la preuve que le belimumab peut mobiliser B dans la périphérie, ce qui en fait des cibles disponibles pour le traitement anti-CD20. Par conséquent, commencer le belimumab avant le rituximab peut permettre une déplétion plus efficace des lymphocytes B périphériques par le rituximab. La poursuite du traitement par belimumab pendant 52 semaines garantit que l'activité anti-BLyS se poursuit pendant la période critique de reconstitution des lymphocytes B après le rituximab (durée médiane de 8,5 à 12,6 mois), réduisant ainsi le potentiel de niveaux élevés de BLyS pendant cette période. Les évaluations au cours du suivi après la fin de la thérapie beliumumab / belimumab-placebo permettent d'évaluer si la rémission immunologique et clinique est maintenue une fois la reconstitution des lymphocytes B effectuée.

Un obstacle à la recherche de la thérapie ciblée sur les lymphocytes B a été la difficulté d'obtenir des cellules séquentielles à partir de sites où se produit le dérèglement immunitaire ou de sites d'inflammation. Par conséquent, l'inclusion de biopsies de ganglions lymphatiques et de biopsies de tissus nasaux dans cet essai permettra potentiellement la caractérisation directe des cellules pathogènes sur des sites clés, leur microenvironnement et, surtout, l'interaction des cellules B avec les cellules T auxiliaires, les principaux moteurs de l'anomalie. réponse immunitaire