PR3 혈관염에서 리툭시맙과 벨리무맙 병용 요법 (COMBIVAS)

AAV는 기관 및 생명을 위협하는 다기관 자가면역 질환이며, 여기서 ANCA는 호중구 활성화 및 내피 손상을 유발하는 질병 병인에 강하게 연루되어 있습니다. 리툭시맙을 사용한 B 세포 고갈 및 글루코코르티코이드를 사용한 치료는 ANCA 수준의 감소 및 AAV의 임상적 완화와 관련이 있습니다. 그러나 단백분해효소 3(PR3) ANCA 아형 및/또는 주로 육아종성 질환을 가진 환자는 리툭시맙 및 글루코코르티코이드 후 관해율이 더 낮고(다른 아형에 비해 42% vs 9% 실패율), 50%의 높은 후속 재발 위험이 약 50%로 높습니다. 13개월. 완화 시간을 줄이고, 글루코코르티코이드 사용을 줄이고, 재발 위험 없이 오래 지속되는 완화를 촉진하기 위한 새로운 치료법이 필요합니다. 과학적 증거에 따르면 이중 B 세포 표적 면역 요법은 B 세포 고갈(즉, 항-CD20으로서 리툭시맙) 및 B 림프구 자극제(BLyS) 차단(즉, belimumab)은 두 가지 기전 중 하나를 단독으로 표적으로 삼는 것보다 더 효과적일 수 있습니다. 따라서 이 기계론적 시험은 리툭시맙과 벨리무맙의 병용투여에 의한 이중 B세포 면역요법이 위약을 병용한 리툭시맙과 비교하여 기계론적 종점, 기능적 결과 및 임상 상태의 개선을 가져올지 여부를 평가할 것입니다.

B 세포 요법의 효능은 병원성 B 세포의 고갈과 B 세포 구획의 조절된 재구성에 달려 있습니다. Rituximab에 대한 반응은 말초 혈액 B 세포 고갈과 관련이 있지만 고해상도 FACS 및 ANCA 혈관염 환자의 질병 조직 수준에서는 불완전합니다. 조기 재발은 6개월까지 ANCA 음성이 되지 않는 것, 조직 B 세포 고갈(PR3 특이적 B 세포 포함) 실패, 리툭시맙 치료 전 높은 비율의 기억 B 세포 및 우세한 기억을 가진 초기 말초 B 세포 재구성과 관련이 있습니다. 표현형.

B 세포 고갈 요법(rituximab)과 BLyS 길항작용(belimumab)을 병용하면 몇 가지 메커니즘을 통해 AAV에서 B 세포 표적화를 강화할 수 있습니다. 홀로. 조직 틈새에서 높은 BLyS 수준은 또한 B 세포를 유지하고 리툭시맵에 의한 고갈을 방지할 수 있습니다. BLISS 연구에서 관찰된 바와 같이, 벨리무맙은 말초 혈액 기억 B 세포의 조기 상승과 관련이 있으며, 이는 아마도 림프 조직으로부터의 동원으로 인한 것일 수 있습니다. 전임상 모델에서 조직 B 세포 고갈 및 BLyS에 대한 연구는 항-CD20 및 BLyS 표적화를 결합하고 혈액뿐만 아니라 림프절 생검에서 조직 고갈을 평가하는 개념을 지원합니다. 리툭시맙 후 B 세포 재구성 동안 높은 BLyS 수치는 자가반응성 B 세포의 복귀를 촉진하여 더 심각한 발적을 유발할 수 있습니다. 고갈 후 BLyS 수준의 조절은 B 세포 재구성에 대한 더 높은 엄격성을 설정하고 자가 반응성 B 세포를 선택하고 BLyS 구동 반동 효과를 직접 표적으로 삼는 것으로 생각됩니다.

리툭시맙은 벨리무맙의 개시 및 기준선 면역억제제의 중단 후 8일 및 22일에 투약될 것이다. 8일 및 22일의 투여는 a) 벨리무맙과 리툭시맙의 시작 시간을 분리하여 개별 제제로 치료를 시작하는 데 기인할 수 있는 안전성 사건을 관찰할 수 있게 하고 b) 벨리무맙이 B를 동원할 수 있다는 증거에 의해 정당화됩니다. 따라서 리툭시맙 전에 벨리무맙을 시작하면 리툭시맙에 의한 보다 효율적인 말초 B 세포 고갈이 가능할 수 있습니다. 52주 동안 벨리무맙 요법을 계속하면 항-BLyS 활동이 리툭시맙 후 B 세포 재구성의 중요한 기간 동안 지속되어 이 기간 동안 높은 수준의 BLyS에 대한 가능성을 감소시킵니다. 벨리무맙/벨리무맙-위약 요법 완료 후 후속 조치 동안 평가를 통해 B 세포 재구성이 발생한 후 면역학적 및 임상적 완화가 유지되는지 여부를 평가할 수 있습니다.

B 세포 표적 치료 연구의 장벽은 면역 조절 장애가 발생하는 부위나 염증 부위에서 순차적인 세포를 얻는 것이 어렵다는 점이었습니다. 따라서 이 시험에 림프절 생검과 비강 조직 생검을 모두 포함하면 잠재적으로 주요 부위에서 병원성 세포, 미세 환경, 그리고 결정적으로 B 세포와 보조 T 세포의 상호 작용, 비정상의 주요 동인에 대한 직접적인 특성 규명을 가능하게 할 것입니다. 면역 반응