Terapia Combinada de Rituximabe e Belimumabe na Vasculite PR3 (COMBIVAS)

AAV é uma doença autoimune multissistêmica ameaçadora à vida, onde os ANCA estão fortemente implicados na patogênese da doença, causando ativação de neutrófilos e dano endotelial. A depleção de células B com rituximabe e tratamento com glicocorticoides está associada à redução dos níveis de ANCA e remissão clínica na VAA. No entanto, pacientes com subtipo ANCA proteinase 3 (PR3) e/ou doença predominantemente granulomatosa têm uma taxa de remissão mais baixa (taxa de falha de 42% versus 9% em comparação com outros subtipos) após rituximabe e glicocorticóides, com um alto risco de recaída subsequente de 50% por 13 meses. Há necessidade de novas terapias para reduzir o tempo de remissão, poupar o uso de glicocorticóides e promover remissão duradoura sem risco de recaída. Evidências científicas sugerem que a imunoterapia direcionada a células B duplas com depleção de células B (ou seja, rituximabe como anti-CD20) e bloqueio do estimulador de linfócitos B (BLyS) (ou seja, belimumabe) pode ser mais eficaz do que direcionar qualquer mecanismo sozinho. Portanto, este estudo mecanístico avaliará se a imunoterapia dupla de células B pela coadministração de rituximabe e belimumabe resultará em melhorias nos desfechos mecanísticos, resultados funcionais e estado clínico em comparação com rituximabe com placebo.

A eficácia da terapia com células B depende da depleção de células B patogênicas e da reconstituição regulada do compartimento de células B. A resposta ao rituximabe está associada à depleção de células B do sangue periférico, mas isso é incompleto na FACS de alta resolução e no nível do tecido da doença em pacientes com vasculite ANCA. A recidiva precoce está associada a falha em se tornar ANCA negativo em 6 meses, falha na depleção de células B teciduais (incluindo células B específicas de PR3), alta proporção de células B de memória antes do tratamento com rituximabe e reconstituição precoce de células B periféricas com memória predominante fenótipo.

A combinação da terapia de depleção de células B (rituximabe) com o antagonismo de BLyS (belimumabe) pode aumentar o direcionamento de células B em AAV por meio de vários mecanismos: belimumabe reduz as populações de plasmablastos CD20+ e CD20- em pacientes com LES, portanto, a terapia de combinação pode afetar uma população de células B mais ampla do que o direcionamento de CD20 sozinho. Altos níveis de BLyS em nichos teciduais também podem reter células B e proteger contra a depleção por rituximabe. Conforme observado nos estudos BLISS, o belimumabe está associado a um aumento precoce das células B de memória do sangue periférico, possivelmente devido à mobilização do tecido linfóide. Estudos sobre a depleção de células B teciduais e BLyS em modelos pré-clínicos apóiam o conceito de combinar o direcionamento de anti-CD20 e BLyS e avaliar a depleção tecidual em biópsias de linfonodos, bem como no sangue. Altos níveis de BLyS durante a reconstituição de células B após o rituximabe podem promover o retorno de células B autorreativas, resultando em surtos mais graves. Acredita-se que a regulação dos níveis de BLyS após a depleção defina um maior rigor para a reconstituição de células B, selecionando células B autorreativas e direcionaria diretamente qualquer efeito rebote impulsionado por BLyS.

O rituximabe será administrado nos dias 8 e 22, após o início do belimumabe e a descontinuação dos imunossupressores basais. A dosagem no Dia 8 e no Dia 22 é justificada por: a) separação dos horários de início para belimumabe e rituximabe, permitindo assim a observação de eventos de segurança que podem ser atribuídos ao início do tratamento com os agentes individuais, e b) evidência de que belimumabe pode mobilizar B células na periferia, tornando-as alvos disponíveis para tratamento anti-CD20, portanto, iniciar belimumabe antes de rituximabe pode permitir uma depleção de células B periféricas mais eficiente por rituximabe. A continuação da terapia com belimumabe por 52 semanas garante que a atividade anti-BLyS continue durante o período crítico de reconstituição de células B após rituximabe (tempo médio de 8,5 a 12,6 meses), reduzindo o potencial de altos níveis de BLyS durante esse período. As avaliações durante o acompanhamento após a conclusão da terapia com belimumabe/belimumabe-placebo permitem avaliar se a remissão imunológica e clínica é mantida após a reconstituição das células B.

Uma barreira para a pesquisa da terapia direcionada às células B tem sido a dificuldade em obter células sequenciais de locais onde ocorre a desregulação imunológica ou locais de inflamação. Portanto, a inclusão de biópsias de linfonodos e biópsias de tecido nasal neste estudo permitirá potencialmente a caracterização direta de células patogênicas em locais-chave, seu microambiente e, criticamente, a interação de células B com células T auxiliares, os principais condutores do anormal resposta imune