Terapia skojarzona rytuksymabem i belimumabem w zapaleniu naczyń PR3 (COMBIVAS)

AAV jest zagrażającą narządom i życiu wieloukładową chorobą autoimmunologiczną, w której ANCA są silnie zaangażowane w patogenezę choroby, powodując aktywację neutrofili i uszkodzenie śródbłonka. Zmniejszenie liczby limfocytów B za pomocą rytuksymabu i leczenie glikokortykosteroidami wiąże się ze zmniejszeniem poziomów ANCA i remisją kliniczną w AAV. Jednak pacjenci z podtypem proteinazy 3 (PR3) ANCA i/lub z przewagą choroby ziarniniakowej mają niższy odsetek remisji (42% vs 9% odsetek niepowodzeń w porównaniu z innymi podtypami) po rytuksymabie i glikokortykosteroidach, z wysokim ryzykiem nawrotu choroby wynoszącym 50% po 13 miesięcy. Istnieje zapotrzebowanie na nowsze terapie, aby skrócić czas do remisji, oszczędzić stosowanie glikokortykoidów i promować długotrwałą remisję bez ryzyka nawrotu. Dowody naukowe sugerują, że podwójna immunoterapia ukierunkowana na komórki B z wyczerpaniem obu komórek B (tj. rytuksymab jako anty-CD20) i blokada stymulatora limfocytów B (BLyS) (tj. belimumab) może być bardziej skuteczny niż celowanie w każdy z tych mechanizmów osobno. Dlatego to badanie mechanistyczne oceni, czy podwójna immunoterapia komórkami B poprzez jednoczesne podawanie rytuksymabu i belimumabu spowoduje poprawę mechanistycznych punktów końcowych, wyników czynnościowych i stanu klinicznego w porównaniu z rytuksymabem z placebo.

Skuteczność terapii komórkami B zależy od wyczerpania patogennych komórek B i uregulowanej rekonstytucji kompartmentu komórek B. Odpowiedź na rytuksymab wiąże się ze spadkiem liczby limfocytów B we krwi obwodowej, ale jest to niekompletne w FACS o wysokiej rozdzielczości i na poziomie tkanki chorobowej u pacjentów z zapaleniem naczyń ANCA. Wczesny nawrót jest związany z brakiem ANCA-ujemnego wyniku w ciągu 6 miesięcy, niepowodzeniem deplecji limfocytów B tkankowych (w tym limfocytów B swoistych dla PR3), wysokim odsetkiem limfocytów B pamięci przed leczeniem rytuksymabem i wczesną rekonstytucją obwodowych limfocytów B z dominującą pamięcią fenotyp.

Łączenie terapii niszczącej limfocyty B (rytuksymab) z antagonizmem BLyS (belimumab) może wzmacniać ukierunkowanie na limfocyty B w AAV poprzez kilka mechanizmów: belimumab zmniejsza populacje plazmablastów zarówno CD20+, jak i CD20- u pacjentów z SLE, stąd terapia skojarzona może wpływać na szerszą populację limfocytów B niż celowanie w CD20 sam. Wysokie poziomy BLyS w niszach tkankowych mogą również zatrzymywać komórki B i chronić przed wyczerpaniem przez rytuksymab. Jak zaobserwowano w badaniach BLISS, belimumab jest związany z wczesnym wzrostem liczby limfocytów B pamięci krwi obwodowej, prawdopodobnie z powodu mobilizacji z tkanki limfatycznej. Badania nad deplecją komórek B w tkankach i BLyS w modelach przedklinicznych wspierają koncepcję łączenia celowania anty-CD20 i BLyS oraz oceny deplecji tkanki w biopsjach węzłów chłonnych, jak również we krwi. Wysoki poziom BLyS podczas rekonstytucji limfocytów B po rytuksymabie może promować powrót autoreaktywnych limfocytów B, co skutkuje cięższymi zaostrzeniami. Uważa się, że regulacja poziomów BLyS po wyczerpaniu ustawia wyższą ostrość odtwarzania komórek B, selekcjonując autoreaktywne komórki B i bezpośrednio ukierunkowałaby każdy efekt odbicia napędzany przez BLyS.

Rytuksymab będzie podawany w dniach 8 i 22, po rozpoczęciu leczenia belimumabem i odstawieniu podstawowych leków immunosupresyjnych. Dawkowanie w 8. i 22. dniu jest uzasadnione: a) oddzieleniem czasu rozpoczęcia podawania belimumabu i rytuksymabu, co pozwala na obserwację zdarzeń związanych z bezpieczeństwem, które można przypisać rozpoczęciu leczenia poszczególnymi lekami, oraz b) dowodami, że belimumab może mobilizować B komórek obwodowych, czyniąc je dostępnymi celami dla leczenia anty-CD20, dlatego rozpoczęcie belimumabu przed rytuksymabem może pozwolić na skuteczniejsze usuwanie obwodowych limfocytów B przez rytuksymab. Kontynuacja leczenia belimumabem przez 52 tygodnie zapewnia kontynuację aktywności anty-BLyS w krytycznych ramach czasowych rekonstytucji limfocytów B po rytuksymabie (mediana czasu od 8,5 do 12,6 miesiąca), zmniejszając ryzyko wysokiego poziomu BLyS w tym czasie. Oceny podczas obserwacji po zakończeniu leczenia beliumabem / belimumabem-placebo pozwalają ocenić, czy remisja immunologiczna i kliniczna po rekonstytucji limfocytów B jest utrzymana.

Barierą w badaniach nad terapią ukierunkowaną na komórki B była trudność w uzyskaniu kolejnych komórek z miejsc, w których występuje dysregulacja immunologiczna lub miejsc zapalenia. Dlatego włączenie zarówno biopsji węzłów chłonnych, jak i biopsji tkanki nosa do tego badania potencjalnie umożliwi bezpośrednią charakterystykę komórek patogennych w kluczowych miejscach, ich mikrośrodowisku i, co najważniejsze, interakcji komórek B z pomocniczymi komórkami T, głównymi czynnikami powodującymi nieprawidłowe odpowiedź immunologiczna