Rituksimabin ja belimumabin yhdistelmähoito PR3-vaskuliitissa (COMBIVAS)

AAV on elin- ja henkeä uhkaava monisysteeminen autoimmuunisairaus, jossa ANCA:t ovat vahvasti osallisia taudin patogeneesissä aiheuttaen neutrofiilien aktivaatiota ja endoteelivaurioita. B-solujen väheneminen rituksimabilla ja glukokortikoidihoito liittyy ANCA-tasojen laskuun ja AAV:n kliiniseen remissioon. Potilailla, joilla on proteinaasi 3:n (PR3) ANCA-alatyyppi ja/tai pääasiassa granulomatoottinen sairaus, on kuitenkin pienempi remissioaste (42 % vs. 9 % epäonnistumisprosentti verrattuna muihin alatyyppeihin) rituksimabin ja glukokortikoidien jälkeen, ja myöhemmän uusiutumisen riski on korkea, 50 %. 13 kuukautta. Uusia hoitoja tarvitaan lyhentämään remissioaikaa, säästämään glukokortikoidien käyttöä ja edistämään pitkäaikaista remissiota ilman uusiutumisriskiä. Tieteelliset todisteet viittaavat siihen, että kaksois-B-soluihin kohdistettu immunoterapia sekä B-solujen väheneminen (ts. rituksimabi anti-CD20) ja B-lymfosyyttistimulaattorin (BLyS) esto (ts. belimumabi) voi olla tehokkaampi kuin kumpaankin mekanismiin yksinään kohdistuminen. Siksi tässä mekanistisessa tutkimuksessa arvioidaan, johtaako kaksois-B-soluimmunoterapia, jossa rituksimabia ja belimumabia annetaan samanaikaisesti, mekanististen päätepisteiden, toiminnallisten tulosten ja kliinisen tilan paranemista verrattuna rituksimabiin lumelääkkeellä.

B-soluhoidon tehokkuus riippuu patogeenisten B-solujen ehtymisestä ja B-soluosaston säädellystä uudelleenmuodostumisesta. Rituksimabivaste liittyy perifeerisen veren B-solujen vähenemiseen, mutta tämä on epätäydellinen korkearesoluutioisessa FACS:ssa ja sairauden kudostasolla ANCA-vaskuliittipotilailla. Varhainen relapsi liittyy epäonnistumiseen tulla ANCA-negatiiviseksi 6 kuukauteen, epäonnistumiseen kudosten B-solujen ehtymisessä (mukaan lukien PR3-spesifiset B-solut), suureen B-muistisolujen osuuteen ennen rituksimabihoitoa ja varhaiseen perifeeristen B-solujen palautumiseen hallitsevassa muistissa. fenotyyppi.

B-soluja tuhoavan hoidon (rituksimabi) yhdistäminen BLyS-antagonismiin (belimumabi) voi tehostaa B-soluihin kohdistumista AAV:ssä useiden mekanismien kautta: belimumabi vähentää sekä CD20+- että CD20-plasmablastipopulaatioita SLE-potilailla, joten yhdistelmähoito voi vaikuttaa laajempaan B-solupopulaatioon kuin CD20-potilaiden kohdentaminen. yksin. Korkeat BLyS-tasot kudosrakoissa voivat myös säilyttää B-soluja ja suojata rituksimabin aiheuttamalta ehtymiseltä. Kuten BLISS-tutkimuksissa havaittiin, belimumabi liittyy perifeerisen veren B-solujen varhaiseen lisääntymiseen, mikä saattaa johtua mobilisaatiosta imukudoksesta. Tutkimukset kudosten B-solujen ehtymisestä ja BLyS:stä prekliinisissä malleissa tukevat käsitystä anti-CD20- ja BLyS-kohdistuksen yhdistämisestä ja kudosdepletion arvioinnista imusolmukebiopsioissa sekä veressä. Korkeat BLyS-tasot B-solujen rekonstituution aikana rituksimabin jälkeisenä aikana voivat edistää autoreaktiivisten B-solujen paluuta, mikä johtaa vakavampiin paisumiin. BLyS-tasojen säätelyn ehtymisen jälkeisenä arvellaan asettavan korkeampaa tiukkuutta B-solujen muodostumiselle, valitsemalla pois autoreaktiivisia B-soluja ja kohdistavan suoraan kaikkiin BLyS-ohjattuihin rebound-ilmiöihin.

Rituksimabi annostellaan päivinä 8 ja 22 belimumabihoidon aloittamisen ja immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen. Annostelu päivänä 8 ja 22 on perusteltua seuraavilla syillä: a) belimumabin ja rituksimabin aloitusajat on erotettu toisistaan, jolloin voidaan tarkkailla turvallisuustapahtumia, jotka voivat johtua hoidon aloittamisesta yksittäisillä aineilla, ja b) todisteet siitä, että belimumabi saattaa mobilisoida B:n solut periferiaan, jolloin ne ovat saatavilla anti-CD20-hoidon kohteina, joten belimumabin aloittaminen ennen rituksimabia voi mahdollistaa tehokkaamman perifeeristen B-solujen ehtymisen rituksimabin vaikutuksesta. Belimumabihoidon jatkaminen 52 viikon ajan varmistaa, että anti-BLyS-aktiivisuus jatkuu B-solujen uudelleenmuodostumisen kriittisen ajanjakson aikana rituksimabin jälkeisenä aikana (mediaaniaika 8,5–12,6 kuukautta), mikä vähentää BLyS-tasojen korkeiden tasojen mahdollisuutta tänä aikana. Arvioinnit seurannan aikana beliumumabi/belimumabi- lumelääkehoidon päätyttyä mahdollistavat sen arvioinnin, säilyvätkö immunologinen ja kliininen remissio B-solujen palautumisen jälkeen.

Esteenä B-soluihin kohdistetun terapian tutkimukselle on ollut vaikeus saada peräkkäisiä soluja kohdista, joissa immuunivastetta esiintyy, tai tulehduspaikoista. Siksi sekä imusolmukebiopsioiden että nenäkudosbiopsioiden sisällyttäminen tähän tutkimukseen mahdollistaa patogeenisten solujen suoran karakterisoinnin avainkohteissa, niiden mikroympäristön ja kriittisesti B-solujen vuorovaikutuksen auttaja-T-solujen kanssa, jotka ovat epänormaalin ensisijaiset tekijät. immuunivaste