Terapia combinada de rituximab y belimumab en vasculitis PR3 (COMBIVAS)

La AAV es una enfermedad autoinmune multisistémica potencialmente mortal y de órganos, en la que los ANCA están fuertemente implicados en la patogénesis de la enfermedad, causando activación de neutrófilos y daño endotelial. La depleción de células B con rituximab y el tratamiento con glucocorticoides se asocia con una reducción en los niveles de ANCA y remisión clínica en AAV. Sin embargo, los pacientes con el subtipo ANCA de proteinasa 3 (PR3) y/o enfermedad predominantemente granulomatosa tienen una tasa de remisión más baja (tasa de falla del 42 % frente al 9 % en comparación con otros subtipos) después de rituximab y glucocorticoides, con un alto riesgo de recaída subsiguiente del 50 % por 13 meses Existe la necesidad de terapias más nuevas para reducir el tiempo hasta la remisión, evitar el uso de glucocorticoides y promover una remisión duradera sin riesgo de recaída. La evidencia científica sugiere que la inmunoterapia dirigida a células B duales con agotamiento de células B (es decir, rituximab como anti-CD20) y el bloqueo del estimulador de linfocitos B (BLyS) (es decir, belimumab) puede ser más eficaz que dirigirse a cualquiera de los mecanismos por sí solo. Por lo tanto, este ensayo mecánico evaluará si la inmunoterapia dual de células B mediante la administración conjunta de rituximab y belimumab dará como resultado mejoras en los criterios de valoración mecánicos, los resultados funcionales y el estado clínico en comparación con rituximab con placebo.

La eficacia de la terapia con células B depende del agotamiento de las células B patógenas y de la reconstitución regulada del compartimento de células B. La respuesta a rituximab está asociada con el agotamiento de las células B en sangre periférica, pero esto es incompleto en FACS de alta resolución y al nivel del tejido de la enfermedad en pacientes con vasculitis ANCA. La recaída temprana se asocia con una falla en la negatividad de ANCA a los 6 meses, una falla en la depleción de células B tisulares (incluidas las células B específicas de PR3), una alta proporción de células B de memoria antes del tratamiento con rituximab y una reconstitución temprana de células B periféricas con una memoria predominante. fenotipo.

La combinación de la terapia de reducción de células B (rituximab) con el antagonismo de BLyS (belimumab) puede mejorar la orientación de las células B en AAV a través de varios mecanismos: belimumab reduce las poblaciones de plasmablastos CD20+ y CD20- en pacientes con LES, por lo que la terapia combinada puede afectar a una población de células B más amplia que la dirigida a CD20 solo. Los niveles altos de BLyS en nichos de tejido también pueden retener células B y proteger contra el agotamiento por rituximab. Como se observó en los estudios BLISS, belimumab se asocia con un aumento temprano de las células B de memoria en sangre periférica, posiblemente debido a la movilización desde el tejido linfoide. Los estudios sobre el agotamiento de células B tisulares y BLyS en modelos preclínicos respaldan el concepto de combinar el objetivo de anti-CD20 y BLyS y evaluar el agotamiento tisular en biopsias de ganglios linfáticos y en sangre. Los niveles altos de BLyS durante la reconstitución de las células B después de rituximab pueden promover el retorno de las células B autorreactivas, lo que provoca brotes más graves. Se cree que la regulación de los niveles de BLyS después del agotamiento establece una mayor rigurosidad para la reconstitución de células B, seleccionando las células B autorreactivas y apuntaría directamente a cualquier efecto de rebote impulsado por BLyS.

Rituximab se dosificará los días 8 y 22, después del inicio de belimumab y la interrupción de los inmunosupresores de referencia. La dosificación en el día 8 y el día 22 se justifica por: a) la separación de las horas de inicio de belimumab y rituximab, lo que permite la observación de eventos de seguridad que pueden atribuirse al inicio del tratamiento con los agentes individuales, y b) la evidencia de que belimumab puede movilizar B células en la periferia, haciéndolas objetivos disponibles para el tratamiento anti-CD20, por lo tanto, comenzar con belimumab antes de rituximab puede permitir un agotamiento más eficiente de las células B periféricas por parte de rituximab. La continuación del tratamiento con belimumab durante 52 semanas garantiza que la actividad anti-BLyS continúe durante el período crítico de reconstitución de células B posterior a rituximab (tiempo medio de 8,5 a 12,6 meses), lo que reduce la posibilidad de niveles elevados de BLyS durante este tiempo. Las evaluaciones durante el seguimiento después de completar la terapia con beliumumab/belimumab-placebo permiten evaluar si se mantiene la remisión inmunológica y clínica una vez que se ha producido la reconstitución de células B.

Una barrera para la investigación de la terapia dirigida a las células B ha sido la dificultad para obtener células secuenciales de los sitios donde se produce la desregulación inmunitaria o los sitios de inflamación. Por lo tanto, la inclusión de biopsias de ganglios linfáticos y biopsias de tejido nasal en este ensayo permitirá potencialmente la caracterización directa de células patógenas en sitios clave, su microambiente y, lo que es más importante, la interacción de las células B con las células T auxiliares, los principales impulsores de la anormalidad. respuesta inmune