Rituximab og Belimumab kombinasjonsterapi ved PR3 vaskulitt (COMBIVAS)

AAV er en organ- og livstruende multisystem autoimmun sykdom, der ANCA er sterkt involvert i sykdomspatogenesen, og forårsaker nøytrofilaktivering og endotelskade. B-celleutarming med rituximab, og behandling med glukokortikoider, er assosiert med reduksjon i ANCA-nivåer og klinisk remisjon ved AAV. Pasienter med proteinase 3 (PR3) ANCA subtype og/eller overveiende granulomatøs sykdom har imidlertid en lavere remisjonsrate (42 % vs 9 % sviktfrekvens sammenlignet med andre subtyper) etter rituximab og glukokortikoider, med en høy påfølgende risiko for tilbakefall på 50 % av 13 måneder. Det er behov for nyere terapier for å redusere tiden til remisjon, for å spare glukokortikoidbruk og for å fremme langvarig remisjon uten risiko for tilbakefall. Vitenskapelig bevis tyder på at dobbel B-cellemålrettet immunterapi med både B-celleutarming (dvs. rituximab som anti-CD20) og B-lymfocyttstimulator (BLyS) blokade (dvs. belimumab) kan være mer effektivt enn å målrette mot begge mekanismene alene. Derfor vil denne mekanistiske studien vurdere om dobbel B-celle immunterapi ved samtidig administrering av rituximab og belimumab vil resultere i forbedringer i mekanistiske endepunkter, funksjonelle utfall og klinisk status sammenlignet med rituximab med placebo.

Effektiviteten av B-celleterapi avhenger av uttømming av patogene B-celler og den regulerte rekonstitueringen av B-cellerommet. Respons på rituximab er assosiert med utarming av B-celler i perifert blod, men dette er ufullstendig på FACS med høy oppløsning og på sykdomsvevsnivå hos ANCA-vaskulittpasienter. Tidlig tilbakefall er assosiert med manglende ANCA-negativ etter 6 måneder, svikt i vevs-B-celleutarming (inkludert PR3-spesifikke B-celler), en høy andel minne-B-celler før rituximab-behandling og tidlig perifer B-celle-rekonstituering med en dominerende hukommelse fenotype.

Å kombinere B-celle-depleterende terapi (rituximab) med BLyS-antagonisme (belimumab) kan forbedre B-cellemålretting i AAV gjennom flere mekanismer: belimumab reduserer både CD20+ og CD20-plasmablastpopulasjoner hos SLE-pasienter, og derfor kan kombinasjonsterapi påvirke en bredere B-cellepopulasjon enn målretting mot CD20 alene. Høye BLyS-nivåer i vevsnisjer kan også beholde B-celler og beskytte mot uttømming av rituximab. Som observert i BLISS-studiene er belimumab assosiert med en tidlig økning i perifert blodhukommelse B-celler, muligens på grunn av mobilisering fra lymfoidvev. Studier på utarming av B-celler i vev og BLyS i prekliniske modeller støtter konseptet med å kombinere anti-CD20- og BLyS-målretting og vurdere uttømming av vev i lymfeknutebiopsier så vel som i blod. Høye BLyS-nivåer under B-celle-rekonstituering etter rituximab kan fremme retur av autoreaktive B-celler, noe som resulterer i mer alvorlige oppbluss. Regulering av BLyS-nivåer etter uttømming antas å sette en høyere stringens for B-celle-rekonstitusjon, ved å velge ut autoreaktive B-celler og vil direkte målrette enhver BLyS-drevet rebound-effekt.

Rituximab vil bli doseret på dag 8 og 22, etter oppstart av belimumab og seponering av baseline immunsuppressiva. Dosering på dag 8 og dag 22 er begrunnet med: a) separasjon av starttider for belimumab og rituximab, og dermed tillate observasjon av sikkerhetshendelser som kan tilskrives oppstart av behandling med de enkelte midlene, og b) bevis på at belimumab kan mobilisere B. celler inn i periferien, noe som gjør dem tilgjengelige mål for anti-CD20-behandling, derfor kan oppstart av belimumab før rituximab tillate mer effektiv perifer B-celleutarming av rituximab. Fortsettelse av belimumab-behandling i 52 uker sikrer at anti-BLyS-aktiviteten fortsetter i den kritiske tidsrammen for B-celle-rekonstituering etter rituximab (median tid 8,5 til 12,6 måneder), noe som reduserer potensialet for høye nivåer av BLyS i løpet av denne tiden. Vurderinger under oppfølging etter fullført beliumumab/belimumab-placebobehandling tillater vurdering av om immunologisk og klinisk remisjon opprettholdes når B-celle-rekonstituering har funnet sted.

En barriere for forskning på B-cellemålrettet terapi har vært vanskeligheten med å skaffe sekvensielle celler fra steder der immunforstyrrelsen forekommer eller steder med betennelse. Derfor vil inkludering av både lymfeknutebiopsier og nesevevsbiopsier i denne studien potensielt tillate direkte karakterisering av patogene celler på nøkkelsteder, deres mikromiljø og, kritisk, interaksjonen mellom B-celler og hjelper-T-celler, de primære driverne for det unormale. immun respons