Rituximab og Belimumab kombinationsterapi ved PR3 vaskulitis (COMBIVAS)

AAV er en organ- og livstruende multisystem autoimmun sygdom, hvor ANCA er stærkt impliceret i sygdomspatogenese, hvilket forårsager neutrofil aktivering og endotelskade. B-celleudtømning med rituximab og behandling med glukokortikoider er forbundet med reduktion i ANCA-niveauer og klinisk remission i AAV. Patienter med proteinase 3 (PR3) ANCA-undertype og/eller overvejende granulomatøs sygdom har dog en lavere remissionsrate (42 % vs. 9 % fejlrate sammenlignet med andre undertyper) efter rituximab og glukokortikoider, med en høj efterfølgende risiko for tilbagefald på 50 % pr. 13 måneder. Der er behov for nyere behandlinger for at reducere tiden til remission, for at skåne glukokortikoidbrug og for at fremme langvarig remission uden risiko for tilbagefald. Videnskabeligt bevis tyder på, at dobbelt B-celle-målrettet immunterapi med både B-celleudtømning (dvs. rituximab som anti-CD20) og B-lymfocytstimulator (BLyS) blokade (dvs. belimumab) kan være mere effektivt end at målrette hver mekanisme alene. Derfor vil dette mekanistiske forsøg vurdere, om dobbelt B-celle immunterapi ved samtidig administration af rituximab og belimumab vil resultere i forbedringer i mekanistiske endepunkter, funktionelle resultater og klinisk status sammenlignet med rituximab med placebo.

Effektiviteten af ​​B-celleterapi afhænger af udtømning af patogene B-celler og den regulerede rekonstitution af B-cellerummet. Respons på rituximab er forbundet med udtømning af B-celler fra perifert blod, men dette er ufuldstændigt på højopløsnings-FACS og på sygdomsvævsniveau hos ANCA-vaskulitispatienter. Tidligt tilbagefald er forbundet med manglende ANCA-negativ efter 6 måneder, svigt af vævs-B-celleudtømning (inklusive PR3-specifikke B-celler), en høj andel af hukommelses-B-celler før rituximab-behandling og tidlig perifer B-celle-rekonstitution med en overvejende hukommelse fænotype.

Kombination af B-celle-depleterende terapi (rituximab) med BLyS-antagonisme (belimumab) kan forbedre B-cellemålretning i AAV gennem flere mekanismer: belimumab reducerer både CD20+- og CD20- plasmablastpopulationer hos SLE-patienter, og kombinationsterapi kan derfor påvirke en bredere B-cellepopulation end målretning mod CD20 alene. Høje BLyS-niveauer i vævsnicher kan også fastholde B-celler og beskytte mod udtømning af rituximab. Som observeret i BLISS-undersøgelserne er belimumab forbundet med en tidlig stigning i perifere blodhukommelses-B-celler, muligvis på grund af mobilisering fra lymfoidt væv. Undersøgelser af vævs-B-celleudtømning og BLyS i prækliniske modeller understøtter konceptet med at kombinere anti-CD20 og BLyS-målretning og vurdering af vævsdepletering i lymfeknudebiopsier såvel som i blod. Høje BLyS-niveauer under B-celle-rekonstitution efter rituximab kan fremme tilbagevenden af ​​autoreaktive B-celler, hvilket resulterer i mere alvorlige opblussen. Regulering af BLyS-niveauer efter udtømning menes at sætte en højere stringens for B-celle-rekonstitution, udvælgelse af autoreaktive B-celler og vil direkte målrette enhver BLyS-drevet rebound-effekt.

Rituximab vil blive doseret på dag 8 og 22 efter påbegyndelse af belimumab og seponering af baseline immunsuppressiva. Dosering på dag 8 og dag 22 er begrundet i: a) adskillelse af starttidspunkter for belimumab og rituximab, hvorved der er mulighed for observation af sikkerhedshændelser, som kan tilskrives påbegyndelse af behandling med de enkelte midler, og b) bevis for, at belimumab kan mobilisere B. celler ind i periferien, hvilket gør dem tilgængelige mål for anti-CD20-behandling, derfor kan start af belimumab før rituximab muliggøre mere effektiv perifer B-celle-udtømning af rituximab. Fortsat belimumab-behandling i 52 uger sikrer, at anti-BLyS-aktivitet fortsætter i den kritiske tidsramme for B-celle-rekonstitution efter rituximab (mediantid 8,5 til 12,6 måneder), hvilket reducerer potentialet for høje niveauer af BLyS i denne periode. Vurderinger under opfølgning efter afslutning af beliumumab/belimumab-placebobehandling muliggør vurdering af, om immunologisk og klinisk remission opretholdes, når B-celle-rekonstitution har fundet sted.

En barriere for forskning i B-celle-målrettet terapi har været vanskeligheden ved at opnå sekventielle celler fra steder, hvor immunforstyrrelsen forekommer eller steder med inflammation. Derfor vil inddragelsen af ​​både lymfeknudebiopsier og næsevævsbiopsier i dette forsøg potentielt muliggøre direkte karakterisering af patogene celler på nøglesteder, deres mikromiljø og, kritisk, interaktionen af ​​B-celler med hjælper-T-celler, de primære drivkræfter for det unormale. immunrespons