Combinatietherapie van rituximab en belimumab bij PR3-vasculitis (COMBIVAS)

AAV is een orgaan- en levensbedreigende multisysteem auto-immuunziekte, waarbij ANCA sterk betrokken is bij de pathogenese van de ziekte, waardoor neutrofielenactivatie en endotheliale schade worden veroorzaakt. B-celdepletie met rituximab en behandeling met glucocorticoïden wordt in verband gebracht met verlaging van de ANCA-waarden en klinische remissie van AAV. Patiënten met proteïnase 3 (PR3) ANCA-subtype en/of overwegend granulomateuze ziekte hebben echter een lager remissiepercentage (42% vs. 9% faalpercentage in vergelijking met andere subtypes) na rituximab en glucocorticoïden, met een hoog daaropvolgend terugvalrisico van 50% tegen 13 maanden. Er is behoefte aan nieuwere therapieën om de tijd tot remissie te verkorten, het gebruik van glucocorticoïden te sparen en langdurige remissie te bevorderen zonder risico op terugval. Wetenschappelijk bewijs suggereert dat duale op B-cellen gerichte immunotherapie met zowel B-celdepletie (d.w.z. rituximab als anti-CD20) en B-lymfocytenstimulator (BLyS) blokkade (d.w.z. belimumab) kan effectiever zijn dan het richten op een van beide mechanismen afzonderlijk. Daarom zal deze mechanistische studie beoordelen of duale B-celimmunotherapie door gelijktijdige toediening van rituximab en belimumab zal resulteren in verbeteringen in mechanistische eindpunten, functionele resultaten en klinische status in vergelijking met rituximab met placebo.

De werkzaamheid van B-celtherapie hangt af van de uitputting van pathogene B-cellen en de gereguleerde reconstitutie van het B-celcompartiment. Respons op rituximab wordt in verband gebracht met depletie van B-cellen in het perifere bloed, maar dit is onvolledig bij FACS met hoge resolutie en op het niveau van het ziekteweefsel bij patiënten met ANCA-vasculitis. Vroege terugval wordt geassocieerd met het niet anca-negatief worden na 6 maanden, het falen van B-celdepletie in het weefsel (inclusief PR3-specifieke B-cellen), een hoog percentage geheugen-B-cellen vóór behandeling met rituximab en vroege reconstitutie van perifere B-cellen met een overheersend geheugen fenotype.

Het combineren van B-celdepletietherapie (rituximab) met BLyS-antagonisme (belimumab) kan de B-cel-targeting in AAV verbeteren via verschillende mechanismen: belimumab vermindert zowel CD20+- als CD20-plasmablastpopulaties bij SLE-patiënten, vandaar dat combinatietherapie een bredere B-celpopulatie kan beïnvloeden dan gericht op CD20 alleen. Hoge BLyS-waarden in weefselniches kunnen ook B-cellen vasthouden en beschermen tegen uitputting door rituximab. Zoals waargenomen in de BLISS-onderzoeken, wordt belimumab in verband gebracht met een vroege stijging van het aantal geheugen-B-cellen in het perifere bloed, mogelijk als gevolg van mobilisatie vanuit lymfoïde weefsel. Studies naar B-celdepletie in weefsel en BLyS in preklinische modellen ondersteunen het concept van het combineren van anti-CD20 en BLyS-targeting en het beoordelen van weefseldepletie in lymfeklierbiopten en in bloed. Hoge BLyS-spiegels tijdens reconstitutie van B-cellen na rituximab kunnen de terugkeer van autoreactieve B-cellen bevorderen, wat resulteert in ernstigere opflakkeringen. Aangenomen wordt dat regulering van BLyS-niveaus na uitputting een hogere stringentie voor B-celreconstitutie vereist, waarbij autoreactieve B-cellen worden geselecteerd en elk door BLyS aangedreven rebound-effect direct wordt aangepakt.

Rituximab zal worden gedoseerd op dag 8 en 22, na aanvang van belimumab en stopzetting van immunosuppressiva bij aanvang. Dosering op dag 8 en dag 22 wordt gerechtvaardigd door: a) scheiding van starttijden voor belimumab en rituximab, waardoor observatie van veiligheidsgebeurtenissen mogelijk is die kunnen worden toegeschreven aan het starten van de behandeling met de afzonderlijke middelen, en b) bewijs dat belimumab B kan mobiliseren cellen in de periferie waardoor ze beschikbaar worden voor anti-CD20-behandeling, daarom kan het starten van belimumab voorafgaand aan rituximab een efficiëntere perifere B-celdepletie door rituximab mogelijk maken. Voortzetting van de behandeling met belimumab gedurende 52 weken zorgt ervoor dat de anti-BLyS-activiteit aanhoudt tijdens het kritieke tijdsbestek van B-celreconstitutie na rituximab (mediane tijd 8,5 tot 12,6 maanden), waardoor de kans op hoge BLyS-waarden gedurende deze tijd wordt verminderd. Met beoordelingen tijdens de follow-up na voltooiing van de behandeling met beliumumab/belimumab-placebo kan worden beoordeeld of de immunologische en klinische remissie behouden blijft nadat B-celreconstitutie heeft plaatsgevonden.

Een belemmering voor onderzoek naar op B-cellen gerichte therapie was de moeilijkheid om sequentiële cellen te verkrijgen van plaatsen waar de immuunontregeling optreedt of plaatsen van ontsteking. Daarom zal de opname van zowel lymfeklierbiopten als neusweefselbiopten in deze studie mogelijk een directe karakterisering mogelijk maken van pathogene cellen op belangrijke plaatsen, hun micro-omgeving en, cruciaal, de interactie van B-cellen met helper-T-cellen, de primaire oorzaken van de abnormale immuun reactie