Kombinationstherapie mit Rituximab und Belimumab bei PR3-Vaskulitis (COMBIVAS)

AAV ist eine organ- und lebensbedrohliche Multisystem-Autoimmunerkrankung, bei der ANCA stark an der Pathogenese der Krankheit beteiligt sind und eine Neutrophilenaktivierung und Endothelschädigung verursachen. Die B-Zell-Depletion mit Rituximab und die Behandlung mit Glukokortikoiden sind mit einer Verringerung der ANCA-Spiegel und einer klinischen Remission bei AAV verbunden. Allerdings haben Patienten mit Proteinase 3 (PR3) ANCA-Subtyp und/oder überwiegend granulomatöser Erkrankung eine niedrigere Remissionsrate (42 % vs. 9 % Versagensrate im Vergleich zu anderen Subtypen) nach Rituximab und Glukokortikoiden, mit einem hohen späteren Rückfallrisiko von 50 % 13 Monate. Es besteht ein Bedarf an neueren Therapien, um die Zeit bis zur Remission zu verkürzen, den Einsatz von Glukokortikoiden zu vermeiden und eine lang anhaltende Remission ohne Rückfallrisiko zu fördern. Wissenschaftliche Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine duale B-Zell-gerichtete Immuntherapie mit sowohl B-Zell-Depletion (d.h. Rituximab als Anti-CD20) und Blockade des B-Lymphozyten-Stimulators (BLyS) (d. h. Belimumab) kann wirksamer sein, als auf einen der beiden Mechanismen allein abzuzielen. Daher wird diese mechanistische Studie prüfen, ob eine duale B-Zell-Immuntherapie durch gleichzeitige Verabreichung von Rituximab und Belimumab zu Verbesserungen der mechanistischen Endpunkte, funktionellen Ergebnisse und des klinischen Status im Vergleich zu Rituximab mit Placebo führt.

Die Wirksamkeit der B-Zell-Therapie hängt von der Depletion pathogener B-Zellen und der geregelten Rekonstitution des B-Zell-Kompartiments ab. Das Ansprechen auf Rituximab ist mit einer Depletion der B-Zellen im peripheren Blut verbunden, die jedoch bei hochauflösendem FACS und auf der Ebene des Krankheitsgewebes bei Patienten mit ANCA-Vaskulitis unvollständig ist. Ein früher Rückfall ist verbunden mit einem Versagen, ANCA-negativ nach 6 Monaten zu werden, einem Versagen der Gewebe-B-Zell-Depletion (einschließlich PR3-spezifischer B-Zellen), einem hohen Anteil an Gedächtnis-B-Zellen vor der Rituximab-Behandlung und einer frühen peripheren B-Zell-Rekonstitution mit einem vorherrschenden Gedächtnis Phänotyp.

Die Kombination einer B-Zell-depletierenden Therapie (Rituximab) mit einem BLyS-Antagonismus (Belimumab) kann das B-Zell-Targeting bei AAV durch mehrere Mechanismen verbessern: Belimumab reduziert sowohl CD20+- als auch CD20-Plasmablastenpopulationen bei SLE-Patienten, daher kann eine Kombinationstherapie eine breitere B-Zell-Population beeinflussen als die Behandlung von CD20 allein. Hohe BLyS-Spiegel in Gewebenischen können auch B-Zellen zurückhalten und vor einer Depletion durch Rituximab schützen. Wie in den BLISS-Studien beobachtet, ist Belimumab mit einem frühen Anstieg der B-Gedächtniszellen im peripheren Blut verbunden, möglicherweise aufgrund der Mobilisierung aus lymphatischem Gewebe. Studien zur B-Zell-Depletion im Gewebe und BLyS in präklinischen Modellen unterstützen das Konzept der Kombination von Anti-CD20 und BLyS-Targeting und der Beurteilung der Gewebedepletion in Lymphknotenbiopsien sowie im Blut. Hohe BLyS-Spiegel während der B-Zell-Rekonstitution nach Rituximab können die Rückkehr autoreaktiver B-Zellen fördern, was zu schwereren Schüben führt. Es wird angenommen, dass die Regulierung der BLyS-Spiegel nach der Erschöpfung eine höhere Stringenz für die B-Zell-Rekonstitution festlegt, autoreaktive B-Zellen auswählt und direkt auf jeden BLyS-gesteuerten Rebound-Effekt abzielt.

Rituximab wird an den Tagen 8 und 22 nach Beginn der Behandlung mit Belimumab und Absetzen der Immunsuppressiva zu Studienbeginn verabreicht. Die Dosierung an Tag 8 und Tag 22 ist gerechtfertigt durch: a) die Trennung der Startzeiten für Belimumab und Rituximab, wodurch Sicherheitsereignisse beobachtet werden können, die auf den Beginn der Behandlung mit den einzelnen Wirkstoffen zurückzuführen sein könnten, und b) Hinweise darauf, dass Belimumab möglicherweise B Zellen in die Peripherie, wodurch sie verfügbare Ziele für die Anti-CD20-Behandlung sind, daher kann der Beginn von Belimumab vor Rituximab eine effizientere Depletion der peripheren B-Zellen durch Rituximab ermöglichen. Die Fortführung der Belimumab-Therapie über 52 Wochen stellt sicher, dass die Anti-BLyS-Aktivität während des kritischen Zeitrahmens der B-Zell-Rekonstitution nach Rituximab (mediane Zeit 8,5 bis 12,6 Monate) anhält, wodurch das Potenzial für hohe BLyS-Spiegel während dieser Zeit reduziert wird. Beurteilungen während der Nachsorge nach Abschluss der Beliumumab-/Belimumab-Placebo-Therapie ermöglichen die Beurteilung, ob die immunologische und klinische Remission nach erfolgter B-Zell-Rekonstitution aufrechterhalten wird.

Ein Hindernis für die Erforschung einer auf B-Zellen gerichteten Therapie war die Schwierigkeit, sequentielle Zellen von Stellen zu erhalten, an denen die Immundysregulation auftritt, oder von Entzündungsstellen. Daher wird die Einbeziehung sowohl von Lymphknotenbiopsien als auch von Nasengewebebiopsien in diese Studie möglicherweise eine direkte Charakterisierung pathogener Zellen an Schlüsselstellen, ihrer Mikroumgebung und, was entscheidend ist, der Interaktion von B-Zellen mit Helfer-T-Zellen, den Haupttreibern der Abnormität, ermöglichen Immunreaktion