Terapia combinata con rituximab e belimumab nella vasculite PR3 (COMBIVAS)

L'AAV è una malattia autoimmune multisistemica pericolosa per la vita, in cui gli ANCA sono fortemente implicati nella patogenesi della malattia, causando l'attivazione dei neutrofili e il danno endoteliale. La deplezione delle cellule B con rituximab e il trattamento con glucocorticoidi sono associati alla riduzione dei livelli di ANCA e alla remissione clinica nell'AAV. Tuttavia, i pazienti con sottotipo ANCA proteinasi 3 (PR3) e/o malattia prevalentemente granulomatosa hanno un tasso di remissione inferiore (42% vs 9% tasso di fallimento rispetto ad altri sottotipi) dopo rituximab e glucocorticoidi, con un elevato rischio di recidiva successiva del 50% entro 13 mesi. C'è bisogno di nuove terapie per ridurre il tempo di remissione, per risparmiare l'uso di glucocorticoidi e per promuovere una remissione di lunga durata senza rischio di ricaduta. L'evidenza scientifica suggerisce che l'immunoterapia mirata a doppia cellula B sia con deplezione delle cellule B (es. rituximab come anti-CD20) e blocco dello stimolatore dei linfociti B (BLyS) (es. belimumab) può essere più efficace rispetto a prendere di mira entrambi i meccanismi da soli. Pertanto, questo studio meccanicistico valuterà se l'immunoterapia a doppia cellula B mediante la co-somministrazione di rituximab e belimumab si tradurrà in miglioramenti degli endpoint meccanicistici, degli esiti funzionali e dello stato clinico rispetto a rituximab con placebo.

L'efficacia della terapia con cellule B dipende dall'esaurimento delle cellule B patogene e dalla ricostituzione regolata del compartimento delle cellule B. La risposta al rituximab è associata alla deplezione delle cellule B del sangue periferico, ma questa è incompleta su FACS ad alta risoluzione ea livello del tessuto patologico nei pazienti con vasculite ANCA. La recidiva precoce è associata a un fallimento nel diventare ANCA negativi entro 6 mesi, a un fallimento della deplezione delle cellule B tissutali (comprese le cellule B specifiche per PR3), a un'elevata percentuale di cellule B della memoria prima del trattamento con rituximab e alla ricostituzione precoce delle cellule B periferiche con una memoria predominante fenotipo.

La combinazione della terapia di deplezione delle cellule B (rituximab) con l'antagonismo BLyS (belimumab) può migliorare il targeting delle cellule B nell'AAV attraverso diversi meccanismi: belimumab riduce le popolazioni di plasmablasti CD20+ e CD20- nei pazienti con LES, quindi la terapia di combinazione può avere un impatto su una popolazione di cellule B più ampia rispetto al targeting per CD20 da solo. Elevati livelli di BLyS nelle nicchie tissutali possono anche trattenere le cellule B e proteggere dall'esaurimento da parte di rituximab. Come osservato negli studi BLISS, belimumab è associato a un aumento precoce delle cellule B della memoria del sangue periferico, probabilmente dovuto alla mobilizzazione del tessuto linfoide. Gli studi sulla deplezione delle cellule B tissutali e BLyS nei modelli preclinici supportano il concetto di combinazione del targeting anti-CD20 e BLyS e della valutazione della deplezione tissutale nelle biopsie dei linfonodi e nel sangue. Livelli elevati di BLyS durante la ricostituzione delle cellule B dopo il rituximab possono promuovere il ritorno delle cellule B autoreattive con conseguenti riacutizzazioni più gravi. Si ritiene che la regolazione dei livelli di BLyS dopo l'esaurimento stabilisca un rigore più elevato per la ricostituzione delle cellule B, selezionando le cellule B autoreattive e mirerebbe direttamente a qualsiasi effetto di rimbalzo guidato da BLyS.

Rituximab verrà somministrato ai giorni 8 e 22, dopo l'inizio di belimumab e l'interruzione degli immunosoppressori al basale. Il dosaggio al giorno 8 e al giorno 22 è giustificato da: a) separazione degli orari di inizio per belimumab e rituximab, consentendo in tal modo l'osservazione di eventi di sicurezza che possono essere attribuibili all'inizio del trattamento con i singoli agenti, e b) evidenza che belimumab può mobilizzare B cellule in periferia rendendole disponibili come bersagli per il trattamento anti-CD20, pertanto, l'avvio di belimumab prima di rituximab può consentire una più efficiente deplezione delle cellule B periferiche da parte di rituximab. La prosecuzione della terapia con belimumab per 52 settimane assicura che l'attività anti-BLyS continui durante il periodo critico di ricostituzione delle cellule B post rituximab (tempo mediano da 8,5 a 12,6 mesi) riducendo il potenziale per alti livelli di BLyS durante questo periodo. Le valutazioni durante il follow-up dopo il completamento della terapia con beliumumab/belimumab-placebo consentono di valutare se la remissione immunologica e clinica viene mantenuta una volta avvenuta la ricostituzione delle cellule B.

Un ostacolo alla ricerca della terapia mirata alle cellule B è stata la difficoltà nell'ottenere cellule sequenziali da siti in cui si verifica la disregolazione immunitaria o siti di infiammazione. Pertanto, l'inclusione di entrambe le biopsie dei linfonodi e delle biopsie del tessuto nasale in questo studio consentirà potenzialmente la caratterizzazione diretta delle cellule patogene nei siti chiave, il loro microambiente e, in modo critico, l'interazione delle cellule B con le cellule T helper, i driver primari dell'anomalia risposta immunitaria