転移性/局所進行性切除不能神経芽細胞腫 RAS (NRAS) メラノーマにおける MEK およびオートファジー阻害 (CHLOROTRAMMEL)

包含基準:

1. 組織学的に確認された転移性または局所進行性の切除不能な悪性黒色腫で、活性化 NRAS 変異がある。
2. 利用可能なアーカイブ組織、またはそうでない場合、患者はベースラインの腫瘍生検を提供する意思がある

3. -患者は、免疫療法（イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ）による一次治療中または治療後に進行している必要があります。

   • 進行は、少なくとも 4 週間間隔をあけた 2 回連続のコンピューター断層撮影 (CT) 評価によって確認されます。
   • 患者が免疫療法によるアジュバント治療中に進行した場合、またはアジュバント治療の中止後 6 か月以内に進行した場合、含めることが可能です。
   • アジュバント治療の中止から 6 か月後に患者が進行した場合は、試験に参加する前に、2 番目の免疫療法による治療を受ける必要があります。
4. -患者の年齢が18歳以上
5. -患者の東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス（ECOG PS）0または1。
6. -インフォームドコンセントを提供し、承認された同意書に署名して研究に参加し、腫瘍サンプルを提供できる患者
7. -患者はすべての研究手順を喜んで遵守し、経口薬を服用することができます。
8. 患者は、研究所独自のガイドライン、研究プロトコル、およびそのような手順の要件に従って、皮膚または腫瘍の生検を受ける意思と能力がなければなりません。
9. -患者は、RECISTバージョン1.1基準で定義された測定可能な疾患を持っている必要があります

10. 生物学的に決定された適切な骨髄、腎および肝機能：

    • 血液学: 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5x10e9/リットル、血小板数 ≥100 x10e9/リットル、およびヘモグロビン ≥9grams/deciLiter
    • -肝臓：総ビリルビンレベルが正常範囲の上限（ULN）の1.5倍以下（正常な直接ビリルビンが必要なギルバート症候群の被験者を除く）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ASAT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALAT）レベル≤3 ULN。 肝臓への転移性疾患を有する患者の許容レベル≤5 ULN
    • 腎臓：Cockcroft-Gault式（または現地の施設標準法）による推定クレアチニンクリアランス≧50ml/分。
    • アルブミン≧27g/l

11. -治療前の心電図（EKG）および心臓超音波によって決定される適切な心機能。

    • -補正QT（QTc）間隔が男性集団で450ミリ秒以下、女性集団で470ミリ秒以下
    • 左心室駆出率 (LVEF) ≥50%
12. 出産の可能性のある女性は、スクリーニング時に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
13. -男性と女性の両方の患者は、2つの避妊方法の使用に同意する必要があります。一方の方法は非常に効果的で、もう一方の方法は非常に効果的または効果的ではありません研究全体を通して、および最後の研究治療投与後少なくとも4か月間概念が存在します。
14. 継続的に異性愛活動を行っていない出産の可能性のある女性は、避妊要件を免除されます。 ただし、継続的に異性愛行為を控える妊娠中の女性は、このプロトコルで説明されているように、妊娠検査を受けなければなりません。

除外基準:

1. -研究治療の最初の投与前に、全身性抗腫瘍療法（非抱合型治療用抗体および毒素免疫抱合体を含む）または4週間以内（ニトロ尿素またはマイトマイシン-C、イピリムマブ、ペムブロリズマブおよびニボルマブなどの抗体の場合は6週間）または任意の治験療法を受けた患者-研究治療を開始する前の治験療法の7半減期のいずれか長い方。
2. -患者は、症候性骨転移に対する局所放射線療法を除いて、研究治療の最初の投与前2週間以内に放射線療法を受けました
3. 複数の原発性悪性腫瘍を有する患者は、治験責任医師によって非黒色腫腫瘍が安定していると判断され、積極的な治療を必要としない場合、登録することができます。
4. 症候性脳転移または頭蓋硬膜外疾患のある患者。 脳転移のある無症候性の患者も含めることができます。
5. -網膜変性疾患（遺伝性網膜変性または加齢黄斑変性）、ブドウ膜炎の病歴、または網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、またはRVOの危険因子と見なされる眼の状態（制御されていない緑内障または高眼圧症など）がある）。

6. 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患の現在の証拠：

   • 心血管障害: うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 3 または 4、不安定狭心症、制御不能な不整脈、制御不能な高血圧。 -初回投与前6か月以内の脳卒中、心筋梗塞またはその他の虚血性イベント。
   • グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）欠損症の病歴
   • クレアチンキナーゼ（CK）の上昇に関連する神経筋障害のある患者
   • -胃腸機能の障害または胃腸疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除 研究責任者（PI）の判断により治験薬の吸収を損なう可能性がある）
   • -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床研究手順の遵守のために、臨床研究への患者の参加を禁忌とするその他の状態。
7. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、活動性B型肝炎、および/または活動性C型肝炎の既知の陽性血清学感染。
8. -治験薬を開始する3週間前までに大手術を受けた患者、またはそのような処置の副作用から回復していない患者。
9. 妊娠中または授乳中 (授乳中) の女性。妊娠とは、受胎後から妊娠終結までの女性の状態と定義され、ヒト絨毛性ゴナドトロピン (hCG) の陽性検査によって確認されます。
10. -患者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守するか、研究を完了する能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態
11. -治験薬またはその製剤中の任意の成分に対する既知の以前の重度の過敏症, モノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏反応を含む (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 Grade≥3)