转移性/局部晚期不可切除神经母细胞瘤 RAS (NRAS) 黑色素瘤中的 MEK 和自噬抑制 (CHLOROTRAMMEL)

纳入标准：

1. 经组织学证实的转移性或局部晚期不可切除的恶性黑色素瘤，具有激活的 NRAS 突变。
2. 可用的存档组织，或者如果没有，患者愿意提供基线肿瘤活检

3. 患者必须在免疫疗法（ipilimumab、pembrolizumab、nivolumab）的一线治疗期间或之后取得进展。

   • 将通过间隔至少 4 周的连续两次计算机断层扫描 (CT) 评估来确认进展。
   • 如果患者在免疫疗法的辅助治疗期间进展，或者如果他们在辅助治疗停止后不到六个月内进展，则可以纳入。
   • 如果患者在辅助治疗停止后六个月出现疾病进展，则必须先接受二线免疫治疗，然后才能纳入试验。
4. 患者年龄至少 18 岁
5. 患者 Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 (ECOG PS) 0 或 1。
6. 患者能够提供知情同意书并签署批准的同意书以参与研究并提供肿瘤样本
7. 患者愿意并能够遵守所有研究程序并能够服用口服药物。
8. 患者必须愿意并能够根据研究所自己的指南、研究方案和此类程序的要求进行皮肤或肿瘤活检。
9. 患者必须患有 RECIST 1.1 版标准定义的可测量疾病

10. 足够的骨髓、肾脏和肝脏功能由生物学决定：

    • 血液学：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5x10e9 每升，血小板计数 ≥ 100 x10e9 每升，血红蛋白 ≥ 9 克/分升
    • 肝脏：总胆红素水平≤正常上限 (ULN) 范围的 1.5 倍（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们必须具有正常的直接胆红素）和天冬氨酸转氨酶 (ASAT) 和丙氨酸转氨酶 (ALAT) 水平≤3 ULN。 对于肝脏转移性疾病的患者，允许水平≤5 ULN
    • 肾脏：根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法）估算的肌酐清除率≥50ml/min。
    • 白蛋白 ≥ 27 克/升

11. 通过治疗前心电图 (EKG) 和心脏超声确定足够的心脏功能。

    • 男性人群的校正 QT (QTc) 间期 ≤ 450 毫秒，女性人群 ≤ 470 毫秒
    • 左心室射血分数（LVEF）≥50%
12. 有生育能力的女性在筛选时必须具有阴性血清或尿液妊娠试验。
13. 男性和女性患者都必须同意使用 2 种避孕方法，一种方法非常有效，另一种方法在整个研究过程中非常有效或效果较差，并且在最后一次研究治疗给药后至少 4 个月内如果存在以下风险构想存在。
14. 一直没有异性恋活跃的育龄妇女免于避孕要求。 然而，连续停止异性性行为的育龄妇女仍必须按照本方案所述进行妊娠试验。

排除标准：

1. 在接受全身性抗肿瘤治疗（包括未偶联的治疗性抗体和毒素免疫偶联物）或任何研究治疗的患者首次给药前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C，抗体如 ipilimumab、pembrolizumab 和 nivolumab 为 6 周）或之内开始研究治疗前研究治疗的 7 个半衰期，以较长者为准。
2. 患者在首次接受研究治疗之前 2 周内接受过放疗，但针对症状性骨转移的局部放疗除外
3. 如果治疗研究者确定非黑色素瘤肿瘤稳定并且不需要积极治疗，则可以招募患有多种原发性恶性肿瘤的患者。
4. 有症状的脑转移或颅硬膜外疾病的患者。 可包括无症状的脑转移患者。
5. 患有视网膜退行性疾病（遗传性视网膜变性或年龄相关性黄斑变性）、葡萄膜炎病史或视网膜静脉阻塞 (RVO) 病史或任何被认为是 RVO 危险因素的眼部疾病（例如，不受控制的青光眼或高眼压症） ).

6. 不受控制的重大并发疾病的当前证据，包括但不限于以下情况：

   • 心血管疾病：纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、不受控制的高血压。 首次给药前 6 个月内发生过中风、心肌梗塞或其他缺血事件。
   • 6-磷酸葡萄糖脱氢酶 (G6PD) 缺乏病史
   • 患有与肌酸激酶 (CK) 升高相关的神经肌肉疾病的患者
   • 胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或根据首席研究员 (PI) 的判断可能会影响研究药物吸收的小肠切除术）
   • 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序而禁止患者参与临床研究的任何其他情况。
7. 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染的已知血清学阳性。
8. 在开始研究药物前 ≤ 3 周接受过大手术或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者。
9. 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，经人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 实验室检测呈阳性证实。
10. 可能影响患者理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神、认知或其他状况
11. 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）版本 5.0 Grade≥3）