MEK и ингибирование аутофагии при метастатической/местно-распространенной нерезектабельной нейробластоме RAS (NRAS) меланоме (CHLOROTRAMMEL)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная метастатическая или местно-распространенная неоперабельная злокачественная меланома с активирующей мутацией NRAS.
2. Доступная архивная ткань, или, если нет, пациент готов предоставить исходную биопсию опухоли.

3. У пациента должно быть прогрессирование во время или после лечения первой линии иммунотерапией (ипилимумаб, пембролизумаб, ниволумаб).

   • Прогрессирование будет подтверждено двумя последовательными оценками компьютерной томографии (КТ) с интервалом не менее 4 недель.
   • Включение возможно, если пациенты прогрессируют во время адъювантного лечения иммунотерапией или если они прогрессируют менее чем через шесть месяцев после прекращения адъювантного лечения.
   • Если у пациентов через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии наблюдается прогрессирование, им необходимо провести вторую линию иммунотерапии, прежде чем их можно будет включить в исследование.
4. Возраст пациента не менее 18 лет
5. Состояние пациента Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.
6. Пациент, способный предоставить информированное согласие и подписать утвержденные формы согласия на участие в исследовании и предоставление образцов опухоли
7. Пациент, желающий и способный соблюдать все процедуры исследования и способный принимать пероральные препараты.
8. Пациенты должны быть готовы и способны пройти биопсию кожи или опухоли в соответствии с собственными рекомендациями института, протоколом исследования и требованиями к таким процедурам.
9. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST версии 1.1.

10. Адекватная функция костного мозга, почек и печени определяется биологически:

    • Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5x10e9 на литр, количество тромбоцитов ≥100x10e9 на литр и гемоглобин ≥9 грамм/децилитр.
    • Печень: уровень общего билирубина ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых должен быть нормальный прямой билирубин), а уровни аспартатаминотрансферазы (АСАТ) и аланинаминотрансферазы (АЛАТ) ≤3 ВГН. Для пациентов с метастазами в печень допустимы уровни ≤5 ВГН.
    • Почечный: расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или по стандартному методу местного учреждения).
    • Альбумин ≥ 27 г/л

11. Адекватная сердечная функция определяется электрокардиограммой (ЭКГ) и ультразвуковым исследованием сердца перед лечением.

    • Скорректированный интервал QT (QTc) ≤ 450 мс для мужчин и ≤ 470 мс для женщин
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%
12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче при скрининге.
13. Как мужчины, так и женщины должны согласиться на использование 2 методов контрацепции, один из которых является высокоэффективным, а другой — либо высокоэффективным, либо менее эффективным на протяжении всего исследования и в течение не менее 4 месяцев после последнего приема исследуемого препарата, если риск концепция существует.
14. Женщины детородного возраста, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований в отношении контрацепции. Тем не менее, детородные женщины, которые постоянно воздерживаются от гетеросексуальных отношений, должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом протоколе.

Критерий исключения:

1. До первой дозы исследуемого препарата пациент, получавший системную противоопухолевую терапию (включая неконъюгированные терапевтические антитела и иммуноконъюгаты токсина) или любую исследуемую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина-С, антител, таких как ипилимумаб, пембролизумаб и ниволумаб) или в течение 7 периодов полувыведения исследуемой терапии до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше.
2. Пациент получил лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, за исключением локализованной лучевой терапии при симптоматических метастазах в кости.
3. Пациенты с множественными первичными злокачественными новообразованиями могут быть включены в исследование, если немеланомная опухоль (опухоли) определяется лечащим исследователем как стабильная и не требует активного лечения.
4. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг или краниальным эпидуральным заболеванием. Могут быть включены бессимптомные пациенты с метастазами в головной мозг.
5. Имеет дегенеративное заболевание сетчатки (наследственная дегенерация сетчатки или возрастная дегенерация желтого пятна), увеит в анамнезе или окклюзию вен сетчатки (ОВС) в анамнезе или любое глазное заболевание, которое может рассматриваться как фактор риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия). ).

6. Текущие доказательства неконтролируемого серьезного интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   • Сердечно-сосудистые нарушения: застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, неконтролируемые сердечные аритмии, неконтролируемая артериальная гипертензия. Инсульт, инфаркт миокарда или другое ишемическое событие в течение 6 месяцев до первой дозы.
   • История дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD)
   • Пациенты с нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышением уровня креатинкиназы (КК).
   • Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки, которые, по мнению главного исследователя (PI), могут ухудшить всасывание исследуемых препаратов)
   • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования.
7. Известный положительный серологический результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный гепатит В и/или активный гепатит С.
8. Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 3 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
9. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
10. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
11. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 5.0, степень ≥3)