MEK et inhibition de l'autophagie dans le mélanome métastatique/localement avancé et non résécable du neuroblastome RAS (NRAS) (CHLOROTRAMMEL)

Critère d'intégration:

1. Mélanome malin non résécable métastatique ou localement avancé confirmé histologiquement avec une mutation NRAS activante.
2. Tissu d'archives disponible, ou si ce n'est pas le cas, le patient est disposé à fournir une biopsie tumorale de référence

3. Le patient doit avoir progressé pendant ou après un traitement de première intention par immunothérapie (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab).

   • La progression sera confirmée par deux évaluations consécutives de tomodensitométrie (TDM) séparées d'au moins 4 semaines.
   • L'inclusion est possible si les patients progressent au cours d'un traitement adjuvant par immunothérapie ou s'ils progressent moins de six mois après l'arrêt du traitement adjuvant.
   • Si les patients progressent six mois après l'arrêt du traitement adjuvant, ils doivent être traités par une immunothérapie de deuxième ligne avant de pouvoir être inclus dans l'essai.
4. Âge du patient au moins 18 ans
5. Statut de performance du patient Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 ou 1.
6. Patient capable de fournir un consentement éclairé et de signer des formulaires de consentement approuvés pour participer à l'étude et fournir des échantillons de tumeur
7. Patient désireux et capable de se conformer à toutes les procédures de l'étude et capable de prendre des médicaments par voie orale.
8. Les patients doivent être disposés et capables de subir des biopsies cutanées ou tumorales conformément aux directives de l'institut, au protocole d'étude et aux exigences de telles procédures.
9. Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST version 1.1

10. Fonction adéquate de la moelle osseuse, des reins et du foie déterminée biologiquement :

    • Hématologique : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10e9 par litre, numération plaquettaire ≥ 100 x 10e9 par litre et hémoglobine ≥ 9 grammes/décilitre
    • Hépatique : taux de bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine directe normale) et taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 3 LSN. Pour les patients atteints d'une maladie métastatique du foie, autoriser des niveaux ≤ 5 LSN
    • Rénal : clairance de la créatinine estimée ≥ 50 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard de l'établissement local).
    • Albumine ≥ 27 g/l

11. Fonction cardiaque adéquate déterminée par un électrocardiogramme (ECG) de prétraitement et une échographie cardiaque.

    • Intervalle QT corrigé (QTc) ≤ 450 ms pour la population masculine et ≤ 470 ms pour la population féminine
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50 %
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage.
13. Les patients masculins et féminins doivent accepter l'utilisation de 2 méthodes de contraception, une méthode étant très efficace et l'autre étant soit très efficace soit moins efficace tout au long de l'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière administration du traitement de l'étude si le risque de conception existe.
14. Les femmes en âge de procréer qui ne sont pas hétérosexuellement actives en permanence sont exemptées des exigences en matière de contraception. Cependant, les femmes en âge de procréer qui s'abstiennent de toute activité hétérosexuelle de manière continue doivent toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans ce protocole.

Critère d'exclusion:

1. Avant la première dose du traitement à l'étude, patient ayant reçu un traitement antinéoplasique systémique (y compris des anticorps thérapeutiques non conjugués et des immunoconjugués de toxines) ou tout traitement expérimental dans les 4 semaines (6 semaines pour la nitrosurea ou la mitomycine-C, des anticorps comme l'ipilimumab, le pembrolizumab et le nivolumab) ou dans les 7 demi-vies de la thérapie expérimentale avant le début du traitement à l'étude, selon la plus longue.
2. Le patient a reçu une radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception de la radiothérapie localisée pour les métastases osseuses symptomatiques
3. Les patients atteints de plusieurs tumeurs malignes primitives peuvent être recrutés si la ou les tumeurs non mélaniques sont jugées stables par l'investigateur traitant et ne nécessitent pas de traitement actif.
4. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou une péridurale crânienne. Les patients asymptomatiques avec des métastases cérébrales peuvent être inclus.
5. A une maladie dégénérative rétinienne (dégénérescence rétinienne héréditaire ou dégénérescence maculaire liée à l'âge), des antécédents d'uvéite ou des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de toute affection oculaire qui serait considérée comme un facteur de risque d'OVR (par exemple, un glaucome non contrôlé ou une hypertension oculaire ).

6. Preuve actuelle d'une maladie intercurrente importante non maîtrisée, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

   • Affections cardiovasculaires : insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, arythmies cardiaques non contrôlées, hypertension non contrôlée. Accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou autre événement ischémique dans les 6 mois précédant la première dose.
   • Antécédents de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)
   • Patients souffrant de troubles neuromusculaires associés à une élévation de la créatine kinase (CK)
   • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle qui, selon le jugement du chercheur principal (PI), peut altérer l'absorption des médicaments à l'étude)
   • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures de l'étude clinique.
7. Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active.
8. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 3 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle intervention.
9. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
10. Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres pouvant compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude
11. Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 Grade≥3)