MEK- ja autofagian esto metastaattisessa/paikallisesti edenneessä, ei-leikkauskelvottomassa neuroblastooman RAS (NRAS) melanoomassa (CHLOROTRAMMEL)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu metastaattinen tai paikallisesti edennyt ei-leikkauksellinen pahanlaatuinen melanooma, jossa on aktivoiva NRAS-mutaatio.
2. Käytettävissä oleva arkistokudos, tai jos ei, potilas on valmis toimittamaan perustason kasvainbiopsian

3. Potilaan on täytynyt olla edennyt ensilinjan immunoterapian (ipilimumabi, pembrolitsumabi, nivolumabi) aikana tai sen jälkeen.

   • Eteneminen vahvistetaan kahdella peräkkäisellä tietokonetomografiatutkimuksella (CT) toisistaan ​​vähintään 4 viikon ajan.
   • Mukaan ottaminen on mahdollista, jos potilaat edistyvät immunoterapian adjuvanttihoidon aikana tai jos ne etenevät alle kuusi kuukautta adjuvanttihoidon lopettamisen jälkeen.
   • Jos potilaat edistyvät kuuden kuukauden kuluttua adjuvanttihoidon lopettamisesta, heidät on hoidettava toisella immunoterapialinjalla ennen kuin heidät voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
4. Potilaan ikä vähintään 18 vuotta
5. Potilaan itäisen yhteistyön onkologiaryhmän suorituskykytila ​​(ECOG PS) 0 tai 1.
6. Potilas pystyy antamaan tietoisen suostumuksen ja allekirjoittamaan hyväksytyt suostumuslomakkeet osallistuakseen tutkimukseen ja toimittaakseen kasvainnäytteitä
7. Potilas, joka haluaa ja pystyy noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä ja pystyy ottamaan suun kautta annettavia lääkkeitä.
8. Potilaiden tulee olla halukkaita ja kyettävä ottamaan iho- tai kasvainbiopsiat laitoksen omien ohjeiden, tutkimussuunnitelman ja toimenpiteitä koskevien vaatimusten mukaisesti.
9. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 kriteerien mukaisesti

10. Riittävä luuytimen, munuaisten ja maksan toiminta biologisesti määritettynä:

    • Hematologinen: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5x10e9 litraa kohti, verihiutaleiden määrä ≥100x10e9 litraa kohti ja hemoglobiini ≥9 grammaa/desilitra
    • Maksa: kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla on oltava normaali suora bilirubiini) ja aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALAT) ≤ 3 ULN. Potilaille, joilla on metastaattinen maksasairaus, salli tasot ≤5 ULN
    • Munuaiset: arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan (tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän) mukaan.
    • Albumiini ≥ 27 g/l

11. Riittävä sydämen toiminta, joka määritetään hoitoa edeltävällä elektrokardiogrammilla (EKG) ja sydämen ultraäänellä.

    • Korjattu QT-aika (QTc) ≤ 450 ms miespopulaatiolla ja ≤ 470 ms naisilla
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 %
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti seulonnassa.
13. Sekä mies- että naispotilaiden on suostuttava kahden ehkäisymenetelmän käyttöön, joista toinen on erittäin tehokas ja toinen joko erittäin tehokas tai vähemmän tehokas koko tutkimuksen ajan ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen, jos riski käsitys on olemassa.
14. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. Kuitenkin hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka pidättäytyvät heteroseksuaalisesta toiminnasta jatkuvasti, on silti tehtävä raskaustesti tässä protokollassa kuvatulla tavalla.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta potilas, joka on saanut systeemistä antineoplastista hoitoa (mukaan lukien konjugoimattomat terapeuttiset vasta-aineet ja toksiini-immunokonjugaatit) tai mitä tahansa tutkimushoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosurealle tai mitomysiini-C:lle, vasta-aineille, kuten ipilimumabi, pembrolitsumabi ja nivolumabi) 7 puoliintumisaikaa tutkimushoidosta ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on pidempi.
2. Potilas sai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi paikallista sädehoitoa oireisen luumetastaasin vuoksi
3. Potilaita, joilla on useita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia, voidaan ottaa mukaan, jos ei-melanoomakasvain (-kasvain) on todettu stabiiliksi hoitavan tutkijan toimesta eivätkä ne vaadi aktiivista hoitoa.
4. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja tai kallon epiduraalisairaus. Oireettomia potilaita, joilla on aivometastaaseja, voidaan ottaa mukaan.
5. hänellä on verkkokalvon rappeuma (perinnöllinen verkkokalvon rappeuma tai ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma), uveiitti tai verkkokalvon laskimotukos (RVO) tai mikä tahansa silmäsairaus, jota voitaisiin pitää RVO:n riskitekijänä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio ).

6. Nykyiset todisteet hallitsemattomista, merkittävistä sairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

   • Sydän- ja verisuonihäiriöt: Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt, hallitsematon verenpainetauti. Aivohalvaus, sydäninfarkti tai muu iskeeminen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
   • Aiempi glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos
   • Potilaat, joilla on hermo-lihashäiriöitä, joihin liittyy kohonnut kreatiinikinaasi (CK)
   • Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio, jotka johtavan tutkijan (PI) arvion mukaan voivat heikentää tutkimuslääkkeiden imeytymistä)
   • Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi.
7. Tunnettu positiivinen serologia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), aktiivisen hepatiitti B:n ja/tai aktiivisen hepatiitti C -infektion suhteen.
8. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 3 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista.
9. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, mikä on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä.
10. Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun
11. Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen koostumuksen aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versio 5.0 Grade≥3)