Hamowanie MEK i autofagii w przerzutowym/zaawansowanym miejscowo, nieoperacyjnym neuroblastoma RAS (NRAS) czerniaka (CHLOROTRAMMEL)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie przerzutowy lub miejscowo zaawansowany nieoperacyjny czerniak złośliwy z aktywującą mutacją NRAS.
2. Dostępna tkanka archiwalna, a jeśli nie, pacjent jest skłonny wykonać wyjściową biopsję guza

3. U pacjenta musi wystąpić progresja choroby w trakcie lub po pierwszej linii leczenia immunoterapią (ipilimumab, pembrolizumab, niwolumab).

   • Progresja zostanie potwierdzona dwoma kolejnymi badaniami tomografii komputerowej (CT) w odstępie co najmniej 4 tygodni.
   • Włączenie jest możliwe, jeśli u pacjentów wystąpi postęp w trakcie leczenia uzupełniającego za pomocą immunoterapii lub jeśli nastąpi postęp w czasie krótszym niż sześć miesięcy po przerwaniu leczenia uzupełniającego.
   • Jeśli po sześciu miesiącach od przerwania leczenia adjuwantowego stan pacjenta ulegnie poprawie, przed włączeniem do badania należy zastosować drugą linię immunoterapii.
4. Wiek pacjenta co najmniej 18 lat
5. Stan sprawności pacjenta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1.
6. Pacjent zdolny do wyrażenia świadomej zgody i podpisania zatwierdzonych formularzy zgody na udział w badaniu i dostarczenie próbek guza
7. Pacjent chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich procedur badania i zdolny do przyjmowania leków doustnych.
8. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do poddania się biopsji skóry lub guza zgodnie z własnymi wytycznymi instytutu, protokołem badania i wymogami dotyczącymi takich procedur.
9. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1

10. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby określona biologicznie:

    • Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5x10e9 na litr, liczba płytek krwi ≥100x10e9 na litr i hemoglobina ≥9 gramów/decylitr
    • Wątroba: poziom bilirubiny całkowitej ≤1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć normalną bilirubinę bezpośrednią) oraz poziomy aminotransferazy asparaginianowej (ASAT) i aminotransferazy alaninowej (ALAT) ≤3 GGN. W przypadku pacjentów z chorobą przerzutową do wątroby dopuszcza się poziomy ≤5 GGN
    • Nerki: szacowany klirens kreatyniny ≥50 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną).
    • Albumina ≥ 27 g/l

11. Odpowiednia czynność serca określona na podstawie wykonanego przed leczeniem elektrokardiogramu (EKG) i USG serca.

    • Skorygowany odstęp QT (QTc) ≤ 450 ms dla populacji mężczyzn i ≤ 470 ms dla populacji kobiet
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego.
13. Zarówno pacjenci płci męskiej, jak i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 metod antykoncepcji, z których jedna jest wysoce skuteczna, a druga wysoce skuteczna lub mniej skuteczna przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku, jeśli ryzyko koncepcja istnieje.
14. Kobiety w wieku rozrodczym, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są zwolnione z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak kobiety w wieku rozrodczym, które w sposób ciągły powstrzymują się od aktywności heteroseksualnej, muszą nadal poddawać się testom ciążowym, jak opisano w niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Przed pierwszą dawką badanego leku pacjent, który otrzymał ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (w tym nieskoniugowane przeciwciała terapeutyczne i immunokoniugaty toksyn) lub jakiekolwiek leczenie eksperymentalne w ciągu 4 tygodni (6 tygodni dla nitrozomocznika lub mitomycyny-C, przeciwciał takich jak ipilimumab, pembrolizumab i niwolumab) lub w ciągu 7-okres półtrwania terapii eksperymentalnej przed rozpoczęciem badanego leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
2. Pacjent otrzymał radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem miejscowej radioterapii objawowych przerzutów do kości
3. Pacjenci z mnogimi pierwotnymi nowotworami złośliwymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli guz(y) nieczerniakowy zostaną uznane przez badacza za stabilne i nie wymagają aktywnego leczenia.
4. Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu lub chorobą zewnątrzoponową czaszki. Można włączyć bezobjawowych pacjentów z przerzutami do mózgu.
5. Ma chorobę zwyrodnieniową siatkówki (dziedziczne zwyrodnienie siatkówki lub zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem), zapalenie błony naczyniowej oka lub niedrożność żyły siatkówki w wywiadzie (RVO) lub jakąkolwiek chorobę oczu, którą można uznać za czynnik ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne) ).

6. Aktualne dowody niekontrolowanej, istotnej współistniejącej choroby, w tym między innymi następujące warunki:

   • Zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane nadciśnienie. Udar, zawał mięśnia sercowego lub inne zdarzenie niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
   • Historia niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
   • Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK)
   • Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego, które w ocenie głównego badacza (PI) mogą zaburzać wchłanianie badanych leków)
   • Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego.
7. Znany pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), aktywnego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.
8. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury.
9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym wynikiem testu laboratoryjnego na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG).
10. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania
11. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) wersja 5.0 stopnia ≥3)