Inhibice MEK a autofagie u metastatického/lokálně pokročilého, neresekovatelného neuroblastomu RAS (NRAS) melanomu (CHLOROTRAMMEL)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený metastazující nebo lokálně pokročilý neresekabilní maligní melanom s aktivační mutací NRAS.
2. Dostupné archivní tkáně, nebo pokud ne, pacient je ochoten poskytnout základní biopsii nádoru

3. Pacient musí mít progresi během nebo po léčbě první linie imunoterapií (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab).

   • Progrese bude potvrzena dvěma po sobě jdoucími vyšetřeními počítačovou tomografií (CT), oddělenými po dobu nejméně 4 týdnů.
   • Zařazení je možné, pokud pacienti progredují během adjuvantní léčby imunoterapií nebo pokud progredují méně než šest měsíců po ukončení adjuvantní léčby.
   • Pokud pacientky progredují šest měsíců po ukončení adjuvantní léčby, musí být před zařazením do studie léčeny druhou linií imunoterapie.
4. Věk pacienta minimálně 18 let
5. Stav výkonnosti skupiny pacientů východní spolupráce (ECOG PS) 0 nebo 1.
6. Pacient schopný poskytnout informovaný souhlas a podepsat schválené formuláře souhlasu k účasti ve studii a poskytnutí vzorků nádoru
7. Pacient ochotný a schopný dodržovat všechny studijní postupy a schopen užívat perorální léky.
8. Pacienti musí být ochotni a schopni podstoupit biopsii kůže nebo nádoru podle vlastních pokynů ústavu, protokolu studie a požadavků na takové postupy.
9. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii RECIST verze 1.1

10. Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin a jater stanovená biologicky:

    • Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10e9 na litr, počet krevních destiček ≥100 x10e9 na litr a hemoglobin ≥9 gramů/decilitr
    • Jaterní: hladina celkového bilirubinu ≤1,5násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN) (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít normální přímý bilirubin) a hladiny aspartátaminotransferázy (ASAT) a alaninaminotransferázy (ALAT) ≤3 ULN. U pacientů s metastatickým onemocněním jater povolte hladiny ≤5 ULN
    • Renální: odhadovaná clearance kreatininu ≥50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody).
    • Albumin ≥ 27 g/l

11. Adekvátní srdeční funkce určená elektrokardiogramem (EKG) před léčbou a ultrazvukem srdce.

    • Korigovaný interval QT (QTc) ≤ 450 ms pro mužskou populaci a ≤ 470 ms pro ženskou populaci
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %
12. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru nebo moči.
13. Pacienti mužského i ženského pohlaví musí souhlasit s použitím 2 metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá je buď vysoce účinná, nebo méně účinná po celou dobu studie a po dobu alespoň 4 měsíců po posledním podání studijní léčby, pokud existuje riziko koncepce existuje.
14. Ženy ve fertilním věku, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeny od požadavků na antikoncepci. Avšak ženy v plodném věku, které se trvale zdržují heterosexuální aktivity, musí přesto podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Před první dávkou studijní léčby pacient, který dostával systémovou antineoplastickou terapii (včetně nekonjugovaných terapeutických protilátek a toxinových imunokonjugátů) nebo jakoukoli hodnocenou terapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosmočovinu nebo mitomycin-C, protilátky jako ipilimumab, pembrolizumab a nivolumab) nebo během 7 poločasů hodnocené terapie před zahájením studijní léčby, podle toho, co je delší.
2. Pacient dostal radioterapii během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby s výjimkou lokalizované radioterapie pro symptomatické kostní metastázy
3. Pacienti s více primárními malignitami mohou být zařazeni, pokud ošetřující zkoušející určí nemelanomový tumor (nádory) jako stabilní a nevyžadují aktivní léčbu.
4. Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami nebo kraniálním epidurálním onemocněním. Mohou být zahrnuti asymptomatičtí pacienti s mozkovými metastázami.
5. Má degenerativní onemocnění sítnice (dědičná degenerace sítnice nebo věkem podmíněná makulární degenerace), uveitidu v anamnéze nebo okluzi retinální žíly (RVO) nebo jakékoli oční onemocnění, které by bylo považováno za rizikový faktor pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze ).

6. Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   • Kardiovaskulární poruchy: městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association (NYHA), nestabilní angina pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze. Cévní mozková příhoda, infarkt myokardu nebo jiná ischemická příhoda během 6 měsíců před první dávkou.
   • Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) v anamnéze
   • Pacienti s neuromuskulárními poruchami spojenými se zvýšenou kreatinkinázou (CK)
   • Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva, které podle úsudku hlavního zkoušejícího (PI) mohou narušit absorpci studovaných léků)
   • Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie.
7. Známá pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C.
8. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu.
9. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG).
10. Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii
11. Známá předchozí těžká přecitlivělost na zkoumaný přípravek nebo jakoukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 5.0 stupeň≥3)